Сочетание широкого спектра фармакологических свойств, влияние на многие биохимические процессы, а также практическое отсутствие токсического воздействия на организм открывают широкие возможности для дальнейших исследований производных хиназолинона-4.
Вероятность получения целевых структур, обладающих заданной биологической активностью и малой токсичностью можно увеличить с помощью компьютерного прогнозирования.
Используя систему PASS, мы осуществили предварительный прогноз возможных видов биологической активности N-гетерилпроизводных хиназолинона-4, содержащих фрагменты антипирина и тиазола в положении 3. Результаты прогноза соответствующих структур представлены в таблице 1, где QPhAnp и QPhTz лабораторные шифры синтезированных соединений.
Таблица 1. Прогноз биологической активности предлагаемых соединений компьютерной программой PASS
|
Прогнозируемый вид биологической активности |
Активность синтезированных соединений, в % |
|
|
QPhAnp |
QPhTz |
|
|
Гиполипидемическая |
- |
52 |
|
Анксиолитическая |
67 |
50 |
|
ГАМК-ергический стимулятор |
65 |
45 |
|
Фибринолитическая |
- |
56 |
|
Психотропная |
56 |
45 |
|
Антагонист-ПГЕ2 |
- |
45 |
|
Ингибитор-ЦОГ |
- |
40 |
|
Противосудорожная |
74 |
42 |
|
Противоподагрическая |
39 |
36 |
|
Антиаллергическая |
38 |
56 |
|
Антивирусная (ОРВИ) |
35 |
38 |
|
Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов |
41 |
27 |
|
Снотворная |
47 |
30 |
|
Седативная |
63 |
35 |
|
Нейролептическая |
36 |
36 |
|
Противопаркинсоническая |
- |
28 |
|
Психостимулирующая |
- |
34 |
|
Жаропонижаюшая |
90 |
- |
|
Анальгетическая |
85 |
- |
|
Антиастматическая |
64 |
- |
|
Ингибитор лейкопоэза |
53 |
- |
|
Кардиотоническая |
52 |
- |
|
Антиэпилептическая |
43 |
- |
Согласно компьютерному прогнозу для обоих N-гетерилпроизводных хиназолинона-4 QPhAnp и QPhTz наблюдается высокая вероятность проявления седативной (63% и 35%) и анксиолитической активностей (67% и 50%). Этот факт можно объяснить, в первую очередь, наличием самого гетероциклического ядра хиназолинона-4, которое является основным фармакофором, обусловливающим данные виды биологической активности.
Для вещества QphAnp (содержит остаток антипирина) вероятность проявления жаропонижающего действия составила 90%, а анальгетического 85%, что, по видимому, связано с вкладом остатка антипирина в положении 3.
Замена остатка антипирина на тиазольный (QPhTz) достаточно сильно меняет картину компьютерного прогноза, вероятность обнаружения противовоспалительной и антиаллергической активности снижена до 45% и 56% соответственно.
Противосудорожная активность (74% и 42%), предполагаемая для всех прогнозируемых нами соединений, возможно, объясняется сходством строения с барбитуратами.
Программой PASS предсказана низкая вероятность проявления мочегонного действия.
Экспериментальное изучение влияния производных хиназолинона-4 на некоторые показатели деятельности ЦНС проводили методом "открытого поля".
Вещества QPhAnp и QPhTz увеличивают время нахождения в центре поля крыс на 245,5% и 236,4%, а феназепам, как препарат сравнения, на 309,1%. По числу пересеченных секторов наименьшая двигательная активность наблюдалась при введении веществ QPhAnp и QPhTz, что на 48,7% и 45,5% ниже, чем у контрольной группы животных, но на 25,4 и 28,6% больше, чем при введении феназепама.
Вещества QPhAnp и QPhTz достоверно увеличивают число болюсов относительно контроля. Соединение QPhAnp повышает частоту умываний, что свидетельствует о повышении эмоционального статуса животных.
Представляло интерес определить влияние изучаемых влияние исследуемых соединений на устойчивость головного мозга к гипоксии. Антигипоксическую активность производных хиназолинона-4 определяли путем перевязки обеих сонных артерий. Выявлено достоверное увеличение числа выживших животных в течение 24 часов после окклюзии на фоне QPhAnp и QPhTz на 68% по сравнению с контролем и на 33% относительно феназепама. Через 72 часа процент выживаемости крыс на фоне исследуемых веществ и феназепама составил 65%, в контрольной группе животных - 25%.
Таким образом, вещества QPhAnp и QPhTz в 2 раза увеличивают процент выживаемости животных, что может свидетельствовать об антигипоксической активности. Исследуемые вещества угнетают ЦНС.
Диуретическая активность у производных хиназолинона-4 не выявлена.
Результаты биологических исследований новых N-гетерилпроизводных хиназолинона-4 с достаточной долей вероятности подтверждают обоснованность компьютерного прогноза.