В настоящее время в ряде исследований выявлены закономерности, определяющие метаболический синдром как инфекционно-метаболический. Авторы считают, выявленные облигантности инфекционного фактора при метаболическом синдроме объясняют резкое нарастание его частоты в современной популяции, а сам метаболический синдром рассматривается как кластер факторов, ассоциированных с частотой атеросклероза и сахарного диабета (Грунди М.С., 2007).
Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии многих заболеваний. В популяционных исследованиях выявлена значимая связь между маркерами воспаления, показателями липидного и углеводного обмена, ожирением и атеросклерозом [3, 4]. Цитокины являются продуцентами и эффекторами воспаления и иммунной системы, вызывая окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию, играют ключевую роль в развитии инсулинорезистентности (ИР), метаболического синдрома и атеросклероза. Однако остаются противоречивыми данные о связи цитокинов с показателями воспаления.
Целью нашего исследования явилось изучение воспалительного статуса экспрессии цитокинов у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска, определение возможных взаимосвязей между ними.
Материал и методы исследования
В исследование включены 76 женщин с метаболическими нарушениями в возрасте от 45 до 64 лет. Все больные имели артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию преимущественно IIa (n = 39) и IIb (n = 30) типы, у 26 (34,2%) пациентов выявлена инсулинорезистентность, помимо нарушения углеводного обмена в виде постпрандиальной гипергликемии отмечены у 42 (55,2%). Помимо АГ еще один компонент метаболического синдрома (ожирение) имелся у 24 пациентов (31,8%), 2 компонента (ожирение и ИР) - у 26 (34,2%), все компоненты метаболического синдрома отмечены только у 4 (5,2%) больных.
Воспалительный статус оценивался на основании определения количества лейкоцитов, содержания мочевой кислоты, провоспалительных цитокинов. Уровень фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина 1β (IL-1β), интерферона γ (IFN-γ) определяли с помощью иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест- систем Pro.Con (Россия).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием прикладных программ Sta- tistica 6.0, корреляционный анализ - по Спирману (r).
Достоверность различий между группами оценивали с помощью параметрического критерия Манн-Уитни. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Оценка средних значений показателей воспаления и клиническая характеристика больных в исследуемых группах выявила повышение средних значений цитокинов от нормального уровня в несколько раз (табл. 1).
Проанализированы показатели воспалительного статуса в зависимости от возраста, наличия абдоминального ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности, АГ и количества компонентов метаболического нарушения.
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика и воспалительный статус больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами.
|
Показатель |
Больные n = 76 |
Минимум-максимум |
|
Возраст, годы ИМТ, кг/м2 Ожирение *(%) Сист.АД/Диаст. АД, мм рт. ст Общий холестерин (ОХС), ммоль/л Липопротеиды низкой плотности (ХСЛПНП), ммоль/л Триглицериды(ТГ), ммоль/л Липопротеиды высокой плотности(ХСЛПВП), ммоль/л Дислипидемия, (%) Глюкоза плазмы, ммоль/л Инсулин, пкмоль/л С - пептид, нмоль/л Креатинин сыворотки, мкмоль/л Клиренс креатинина, мл/мин Лейкоциты, ·109/л Мочевая кислота, мкмоль/л TNF-α, нг/л IL-1β, нг/л IFN-γ, нг/л |
52,2 ± 0,7 31,2 ± 0,5 54(70,4) 152,4 ± 1,7/91,0 ± 1,0 5,84 ± 0,08 3,61 ± 0,07 2,34 ± 0,16 1,26 ± 0,03 74(97,3) 5,39 ± 0,20 108,1 ± 6,3 0,94 ± 0,14 79,6 ± 1,2 102,3 ± 3,3 6,85 ± 0,35 346,5 ± 11,6 1,42 ± 0,07 1,07 ± 0,26 2,17 ± 0,30 |
45-64 25,2-34,5
142-168/86-95 5,4-6,8 2,8-3,9 1,9-2,7 1,5-1,12
5,3-6,2 102,1-112,0 0,65-1,12 72-94 98,6-106,3 5,2-7,4 320,6-378,2 1,0-2,8 0,29-6,10 1,78-2,58 |
Примечание: * - по критериям ВНОК (2004) ИМТ -индекс массы тела, АД - артериальное давление.
У пациентов с абдоминальным ожирением по сравнению с пациентами без ожирения выявлены более высокие уровни мочевой кислоты (355,6 ± 11,5 и 303,4 ± 21,4 мкмоль/л соответственно, р < 0,05), отмечена тенденция к повышению IL-1β (1,30 ± 0,57 и 0,99 ± 0,32 нг/л) и значимое увеличение экспрессии TNF-α (1,59 ± 0,18 и 1,23 ± 0,06 соответственно, р < 0,05).
У пациентов с дислипидемией по сравнению с пациентами без нарушений липидного обмена обнаружена более высокая концентрация провоспалительных цитокинов TNF-α (1,52 ± 0,07 и 1,23 ± 0,21 нг/л соответственно), IL-1β (1,21 ± 0,21 и 0,78 ± 0,05 нг/л). Причем пациенты с дислипидемией IIa типа характеризовались менее выраженным воспалением по сравнению с пациентами IIb типа дислипидемии (табл. 2). В этой подгруппе больных также выявлен меньший уровень мочевой кислоты, TNF-α.
Таблица 2
Характеристика воспаления пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от типа дислипидемии
|
Показатель |
Дислипидемия IIa типа n = 39 |
Дислипидемия IIb типа n = 30 |
|
Лейкоциты, ·109/л Мочевая кислота, мкмоль/л TNF-α, нг/л IL-1β, нг/л IFN-γ, нг/л ИР, n (%) |
6,32 ± 0,22 308,2 ± 8,7 1,27 ± 0,08 1,29 ± 0,45 2,46 ± 0,27 9 (34,6) |
7,01 ± 0,24 347,3 ± 10,6* 1,62 ± 0,12* 1,28 ± 0,42 2,56 ± 0,38 17 (65,4) |
Примечание: *- р ≤ 0,05 по сравнению с пациентами с дислипидемией IIa типа.
У пациентов, имеющих целевой уровень АД в процессе лечения по сравнению с пациентами, не достигшими целевого уровня АД, выявлено большее количество лейкоцитов (7,50 ± 0,59 и 6,67 ± 0,24∙109/л, р < 0,05), меньшая концентрация мочевой кислоты (326 ± 12,3 и 358,2 ± 14,1 мкмоль/л соответственно). Различий в липидном спектре и уровне глюкозы плазмы натощак в зависимости от достижения целевого уровня АД в исследуемой группе не выявлено.
Пациенты с ИР по сравнению с больными, имеющими нормальную чувствительность к инсулину чаще имели IIb тип дислипидемии, тенденцию к большему количеству лейкоцитов (6,74 ± 0,21 и 6,40 ± 0,31·109/л соответственно), более высокий уровень мочевой кислоты (342,6 ± 7,62 и 318,8 ± 13,8 мкмоль/л). Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами у пациентов с наличием инсулинорезистентности отмечалось значимое повышение экспрессии TNF-α до 1,68 ± 0,10 нг/л (при контроле 0,48 ± 0,07, р ≤ 0,01) по сравнению с пациентами, имеющими ненарушенную чувствительность к инсулину (1,23 ± 0,06, р < 0,05).
Большему числу компонентов метаболических нарушений соответствовала большая выраженность воспаления по уровню мочевой кислоты, TNF-α,IL-1β (рисунок).
Характеристика воспалительного статуса больных артериальной гипертонией от количества компонентов метаболических нарушений
В целом, полученные нами данные показали, что высокие метаболические факторы риска оказывали на содержание мочевой кислоты, абдоминальное ожирение, IIb тип дислипидемии, провоспалительные цитокины. Дислипидемия, ИР, ожирение ассоциированы с повышением экспрессии цитокинов. Не выявлено различий воспалительного статуса от наличия контроля уровня артериального давления и зависимости от получаемой антигипертензивной терапии, а IIb тип дислипидемии большее количество компонентов метаболического синдрома ассоциировали с более высокими концентрациями TNF-α. Далее были проанализированы клинические показатели, параметры липидного и углеводного обмена в зависимости от инсулинорезистентности.
Таблица 3
Клинические показатели, параметры липидного и углеводного обмена у больных артериальной гипертонией в зависимости от инсулинорезистентности
|
|
Глюкоза/инсулин > 6 n |
Глюкоза/инсулин > 6 n |
|
Возраст, лет ИМТ, кг/м2 Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л Глюкоза плазмы после нагрузки (через 2 часа), ммоль/л Инсулин, пкмоль/л С-пептид, нмоль/л ОХС, ммоль/л ХСЛПНП, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХСЛПВП, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л |
51,4 ± 3,7 30,1 ± 0,7 5,48 ± 0,18 5,92 ± 0,24 92,2 ± 7,2 0,96 ± 0,12 5,76 ± 0,32 3,17 ± 0,17 2,37 ± 0,32 1,14 ± 0,06 348,6 ± 13,2 |
56,8 ± 1,8 31,3 ± 1,2 6,18 ± 0,38 6,97 ± 0,37* 122,8 ± 11,7* 1,74 ± 0,12* 5,53 ± 0,21 3,41 ± 0,18 2,96 ± 0,31* 1,06 ± 0,07 386,1 ± 21,3* |
С развитием ИР наблюдалась тенденция к увеличению глюкозы плазмы натощак, С-пептида, инсулина; уровень глюкозы плазмы после нагрузки, триглицериды были достоверно выше, а уровень ХСЛПНП ниже по сравнению с пациентами наличием инсулинорезис- тентности.
Корреляционный анализ позволил выявить определенные взаимосвязи показателей воспаления с параметрами липидного и углеводного обмена (табл. 4).
Таблица 4.
Результаты корреляционного анализа между показателями воспаления и метаболическими факторами риска у больных артериальной гипертонией
|
|
Лейкоциты |
Мочевая кислота |
TNF- α |
IL-1β |
|
ХСЛПВП ХСЛПНП ТГ Глюкоза плазмы натощак Инсулин С-пептид ИР |
r = -0,28*
r = 0,32* |
r = 0,26* r = -0,22* r = 0,28* r = 0,30** r = 0,17* |
r = 0,28*
r = 0,36** |
r = 0,36* |
Примечание: * - р ≤ 0,05; ** - р ≤ 0,01.
Обнаружены ассоциации количества лейкоцитов, уровня мочевой кислоты, TNF-α как показатели липидного, так и углеводного обмена, а экспрессия IL-1β оказалась связанной только с липидами.
Увеличение количества лейкоцитов ассоциировалось с увеличением гликемии натощак, уровнем С-пептида и со снижением липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП). Увеличение концентрации мочевой кислоты ассоциировалось с увеличением уровня инсулина, С- пептида, ИР, ТГ и снижением ХСЛПВП. Большему уровню мочевой кислоты соответствовал лучший контроль гликемии по уровню глюкозы натощак. Также обнаружена прямая связь уровня мочевой кислоты с ИМТ (r = 0,32; р ≤ 0,05) и обратная связь уровня мочевой кислоты с возрастом (r = -0,18; р ≤ 0,05). Более высокой концентрации TNF-α соответствовали ИР и более высокие уровни ТГ, а повышение IL-1β ассоциировалось повышением уровня ХСЛПНП.
Таким образом, пациенты с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обмена характеризовались большей активностью воспаления.
Выявление хронического неспецифического воспаления у больных с ожирением и ранними стадиями атеросклероза позволяет рассматривать воспаление как один из маркеров жировой ткани и метаболических нарушений. В настоящее время подтверждено повышение уровня цитокинов у больных с нелеченным сахарным диабетом, где цитокины могут нарушать функцию и индукцию апоптоза β-клеток поджелудочной железы, а гипергликемия индуцирует экспрессию провоспалительных молекул β-клетками. Цитокины индуцируют образование острофазовых белков в печени.
Основными цитокинами, участвующими в воспалении являются TNF-α, IL-1β, а жировая ткань становится основным источником TNF-α. TNF-α нарушает инсулиночувствительность и стимулирует липолиз. Нами выявлено повышение уровня экспрессии провоспалительных цитокинов с нарастанием компонентов нарушения метаболизма у больных АГ, установлена независимая связь уровня TNF-α с ИМТ, ИР, а IIb тип дислипидемии также ассоциирован с более высокой концентрацией TNF-α. Нарушения углеводного и липидного обмена ассоциировались с выраженностью воспаления, а множественный регрессионный анализ позволил выявить независимую связь мочевой кислоты с ИР, указывал на роль ИР в реализации реакции воспаления.
Список литературы
-
Константинов В.О., Сайфуллина Я.Р. Метаболический синдром - болезнь или случайный набор факторов риска? // Артериальная гипертензия. - 2007. - Т. 13, №3. - С. 195-196.
-
Ховаева Я.Б., Шаврин А.П., Головской Б.В. Характер действия метаболических и инфекционных факторов на различных стадиях развития атеросклеротического процесса // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т.14, №1. - С. 147-151.
-
Duncan B.B., Schmidt M.I., Pankow J. S. et al. Lowgrade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study // Diabetes. - 2003. - №52. - P. 1799-1805.
-
Festa A., D´Agostino R. J., Tracy R.P. et al. Elevated levels of acuta -phase proteins and plasminogen activator inhibitor - 1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistence atherosclerosis study.// Diabetes. - 2002. - №51. - P. 1131-1137.
-
Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor - alha: direct role in obesty - linked insulin resistance.// Science. - 1993. - №259. - P. 87-91.
- Wang B., Trayhurn P. Acute and prolonged effects of TNF- α on the expressions and secretion of inflammation - related adipokines by human adipocytes differentiated in cul- ture // Pflugers Arch. - 2006. - №452. - P. 418-427.