Однако помимо развития воспалительных реакций, демиелинизирующего процесса и глиальных нарушений в последние годы большое внимание при РС уделяют и вовлечению в процесс аксонов. Именно аксональное повреждение считают ответственным за развитие необратимого неврологического дефицита и трансформацию ремиттирующего течения во вторично-прогрессирующее с неуклонным нарастанием темпов инвалидизации пациентов, что позволило выделить аксональный компонент при РС. Постепенное повреждение аксонов, развивающееся вторично вследствие воспалительных реакций, начинается на ранних этапах; в результате кумулирующегося повреждения аксонов, которое достигает определённого порога, заболевание приобретает прогрессирующее течение с необратимым нарастанием неврологического дефицита.
В качестве наиболее вероятных причин деструкции аксонов при РС рассмотрены: непосредственное иммунологическое повреждение, воспалительные реакции и нарушение трофической поддержки миелина. Механизмом прямой иммунологической атаки аксонов при РС является экспрессия на них молекулы I класса ГКГ, что делает их уязвимыми к цитотоксическому влиянию OD8+ Т-лимфоцитов.
Показано, что развитие аксональной дегенерации, обусловленной воспалительными реакциями, может быть связано с несколькими механизмами. Так, при формировании очага демиелинизации нарушение проницаемости ГЭБ приводит к воспалительному отеку, что увеличивает внеклеточное давление, и может вызывать повреждение аксонов. Возбуждающая аминокислота глутамат, продуцируемая активированными макрофагами и микроглией, воздействуя на олигодендроглиальные рецепторы, является причиной токсического повреждения с последующим вовлечением аксонов. Активированные макрофаги и микроглия могут обусловливать аксональное повреждение также за счёт выделения провоспалительных цитокинов. Кроме этого, аксоны особенно подвержены дегенеративным изменениям при воздействии азота оксида, продуцируемого в больших концентрациях в месте развития воспалительных реакций. Нарушение функций митохондрий, развивающееся в данной ситуации, приводит к расстройству ионного гомеостаза с последующей кальцийопосредованной дегенерацией аксонального цитоскелета.
Однако дегенеративные изменения аксонов возможны и при хроническом демиелинизирующем процессе за счёт нарушения трофического влияния олигодендроглиоцитов и миелинаксональных взаимодействий. Другим важным аспектом аксонально-глиальных взаимодействий является воздействие трофических факторов.
Таким образом, нарушение аксонально-глиальных взаимосвязей, сопровождающееся изменением распределения ионных каналов и их проницаемости с расстройством кальциевого гомеостаза в аксоне, приводит к активации кальций-зависимых протеаз, деградации цитоскелета, уменьшению аксонального транспорта и, наконец, к повреждению аксонов, что является универсальным механизмом и при других заболеваниях ЦНС. Развитие неврологического дефицита при рассеянном склерозе имеет два патогенетических механизма: обратимая острая воспалительная демиелинизация, доминирующая при обострении заболевания при ремиттирующем РС с последующим формированием ремиссии, и преобладающая необратимая аксональная дегенерация при вторично-прогрессирующем течении. При этом как демиелинизация, так и аксональное повреждение при РС вызывают нарушение проведения нервного импульса, что является причиной непосредственного развития клинических расстройств.