Согласно новому отчету о рыночных исследованиях компании MarketsandMarkets (США) ожидается, что к 2022 г. рынок биосенсоров будет оцениваться в 27,06 млрд долл. США, увеличиваясь ежегодно на 8,84 % в период с 2017 по 2022 г. Рост рынка обусловлен непрерывными технологическими достижениями в производстве биосенсоров, увеличением использования биосенсоров для немедицинских приложений, ростом спроса на средства для экспресс-диагностики и особенно системы мониторинга глюкозы [1].
В период с 1950 по 2017 г. было опубликовано более 150 000 статей, посвященных применению биосенсоров в разных отраслях [2].
Биосенсор конструктивно объединяет два преобразователя, которые контактируют друг с другом: биохимический (тест-объект) и физический (трансдьюсер). В тест-объектах могут быть использованы разные виды биологических структур (ферменты, антитела, живые клетки, микроорганизмы и др.). Принцип действия трансдьюсеров основан на использовании различных физико-технических эффектов во взаимодействии (электромагнитных, оптических, гравитационных, калориметрических и др.) [3, 4].
Теоретически любой тест-объект можно комбинировать с любым из возможных трансдьюсеров, представляющих собой сочетание нескольких физико-технических эффектов. Поэтому возможно большое разнообразие различных видов биосенсоров. Различные виды классификации биосенсоров приведены в [5]. Для ускорения процесса синтеза новых конструкций биосенсоров необходимо создание систем автоматизированного проектирования таких устройств.
Автоматизированная система синтеза биосенсоров. Структура паспортов биорецептора и ФТЭ
В работе [6, 7] приведены принципы организации и архитектура автоматизированной системы проектирования биосенсоров на основе энергоинформационных моделей цепей различной физической природы. В состав этой системы входят две базы знаний:
База знаний об иммобилизованных биологических тест-объектах (БД_ТО). Тест-объекты формируют селективный отклик на определяемый компонент в виде аналитического сигнала для последующих преобразований в трансдьюсере. Тест-объект характеризуется рядом параметров (обнаруживаемое вещество, метод преобразования, выходная величина в терминах ЭИМЦ, химическая реакция, способ иммобилизации, материалы электродов, чувствительность, надежность регистрации и др.), зафиксированных в паспорте тест-объекта (табл. 1).
Таблица 1
Структура паспорта тест-объекта
|
Обнаруживаемое вещество |
Наименование |
№ |
||
|
Метод обнаружения |
Наименование |
|||
|
Выходная величина в терминах ЭИМЦ |
Наименование |
Обозначение [единица измерения] |
||
|
Биорецептор |
Тип биорецептора |
Название биорецептора |
||
|
Наименование (вещество, микроорганизмы,….) |
||||
|
Реакция химическая/ схема процесса |
||||
|
Иммобилизация (способы) |
||||
|
Электроды |
||||
|
Эксплуатационные характеристики |
||||
|
Чувствительность |
Относительная погрешность |
|||
|
Диапазон |
||||
|
Время анализа (быстродействие) |
Операционная стабильность1 (надежность) |
|||
|
Период измерения2 |
Стабильность при хранении |
|||
|
Источники информации |
||||
|
Примечания |
||||
Примечание. 1Стабильность сенсора при проведении непрерывных измерений. 2Период измерения включает время анализа и время восстановления сигнала.
База знаний об известных физических эффектах и явлениях (БД_ФТЭ) на основе энерго-информационных моделей цепей (ЭИМЦ) разной физической природы. Она используется для синтеза физического принципа действия преобразователей (трансдьюсеров) [5]. Структурированные знания о каждом физико-техническом эффекте представлены в виде паспорта эффекта, который содержит описание эффекта, входной и выходной величины, а также усредненные типовые значения эксплуатационных характеристик и формулу расчета коэффициента передачи на основе известных физических законов (табл. 2).
Таблица 2
Структура паспорта физико-технического эффекта (ФТЭ)
|
Наименование ФТЭ или параметра |
|
|
Звено параметрической структурной схемы (ПСС) |
Формула ЭИМЦ |
|
Вывод формулы ФТЭ в терминах ЭИМЦ |
|
|
Формула коэффициента преобразования ФТЭ и его размерность |
|
|
Интервал значений коэффициента Описание величин формулы |
Усредненные численные значения эксплуатационных характеристик (чувствительность, диапазон, надежность, быстродействие и т.д.) |
|
Источники информации |
|
|
Рисунок технической реализации |
Краткое описание |
Расширенные информационно-логические модели паспорта биорецептора и паспорта ФТЭ
Тест-объект является первым звеном цепочки преобразований, приводящих к требуемой выходной величине и, таким образом, на выходе связывается с трандьюсером, обеспечивающим первичное преобразование.
Паспорт тест-объекта (ТО) может быть представлен как кортеж типа
(1)
A – обнаруживаемое вещество (текстовое описание),
M – метод обнаружения (текстовое описание),
– вид выходной величины k-ой физической природы,
– диапазон изменения выходной величины тест-объекта (ТО),
BT – тип тест-объекта (текстовое описание),
BE – тип вещества тест-объекта (текстовое описание),
RT – тип химической реакции (текстовое описание),
RF – формула химической реакции,
Im – иммобилизатор (текстовое описание),
E – электрод (текстовое описание).
Две последних группы в формуле (1) представляют собой перечни усредненных численных значений эксплуатационных характеристик данного типа тест-объекта (от 0 до 7). Сам перечень характеристик и их усредненные числовые значения определяются группой экспертов в данной предметной области. Однако обязательными эксплуатационными характеристиками являются чувствительность, диапазон, надежность, быстродействие и относительная погрешность.
– смежные эксплуатационные характеристики при полном синтезе физического принципа действия биосенсора. Если хотя бы один вид эксплуатационной характеристики известен для тест-объекта и всех ФТЭ, входящих в синтезированную цепочку физического принципа действия трансдьюсера (т.е. характеристика является смежной), то возможен расчет этой эксплуатационной характеристики для синтезированного устройства в целом.
– независимые эксплуатационные характеристики синтезированного физического принципа действия, свойственные только тест-объекту (например, стабильность при хранении или период измерения). В случае наличия значений они дополняют общий расчет характеристик синтезированного физического принципа действия биосенсора.
Далее рассмотрим информационно-логическую модель паспорта физико-технического эффекта (ФТЭ), связывающего две цепи i-ой и j-ой физической природы, представленную как кортеж типа:
ФТЭij = {HФТЭ, Bi in, Bj out, Kij, Ko, KMPTE, Di in, Dj out, 
}, (2)
Кортеж также может быть разбит на 2 группы, где первая группа представляет описание физико-технического эффекта (ФТЭ):
HФТЭ – наименование физико-технического эффекта (текстовая величина),
Bi in – входная величина i-ой физической природы,
Bj out – выходная величина j-ой физической природы,
Kij – коэффициент преобразования, отражает зависимость выходной величины от входной величины (простейший случай – линейная зависимость), Bj out = Kij •Bi in.
Ko – текстовая величина, представляет текстовое описание коэффициента Kij и его формулу в функции известных физических констант, параметров материалов и геометрических размеров,
KMФТЭ – коэффициент влияния ФТЭ, которой описывает функциональную связь физических величин входа и выхода, например учет влияния полей (коэффициент влияния может принимать значения 1 или 0),
Di in, Dj out – диапазон изменения входной и выходной величины.
Для обеспечения работоспособности цепочки необходимо соблюдение правила пересечения диапазонов величин выхода каждого предыдущего эффекта и входа каждого последующего эффекта в цепочке при условии совпадения их физической природы:
и 
Вторая группа в формуле (2) представляет набор эксплуатационных характеристик (от 0 до 10), сам набор этих характеристик и их усредненные числовые значения определяются группой специалистов (экспертов) в данной предметной области:
– итоговые численные значения эксплуатационных характеристик синтезированного варианта физического принципа действия, для которых формулы приведены в табл. 3 данной статьи. Расчет результирующей эксплуатационной характеристики для синтезированного варианта биосенсора возможен, если в паспортах имеются числовые данные по этой характеристике для тест-объекта и всех ФТЭ, входящих в синтезированную цепочку физического принципа действия трансдьюсера.
Для обеспечения работоспособности биосенсора в целом необходимо соблюдение правила пересечения диапазонов величин выхода тест-объекта и входного физико-технического эффекта (ФТЭ) трандьюсера, которые должны совпадать по физической природе, а их диапазоны должны пересекаться: 
.
Синтез принципа действия биосенсора
Принцип действия биосенсора можно представить как последовательное соединение тест-объекта и трансдьюсера, который, в свою очередь, представляет собой несколько взаимосвязанных физико-технических эффектов (рис. 1).
Рис. 1. Принцип действия биосенсора
Необходимым и достаточным условием синтеза принципа действия биосенсора (ПД_БС) является совпадение выходной величины тест-объекта с входной величиной первого ФТЭ в цепочке, образующей принцип действия трансдьюсера. Далее выходная величина каждого ФТЭ трансдьюсера должна совпадать с входной величиной следующего за ним эффекта в цепочке и т.д.:
ПД_БС = ⟨ТОk, ФТЭ12, ФТЭ23,… ФТЭij,… ФТЭ(N –1)N⟩,
где ТОk – k-ый тест-объект из базы данных тест-объектов (БД_ТО), ФТЭij – физико-технический эффект в трансдьюсере (входная величина i-ой физической природы, а выходная j-ой физической природы), выбирается из базы данных БД_ФТЭ.
Тогда для цепочки эффектов, образующих принцип действия биосенсора (ПД_БС), можно записать
(3)
При этом биосенсор будет являться работоспособным, если диапазоны выходной величины предыдущего звена и входной величины последующего звена в формуле (3) пересекаются 
.
Алгоритм многокритериального ранжирования синтезированных вариантов на основе наборов эксплуатационных характеристик
В паспортах ТО и ФТЭ имеются наборы эксплуатационных характеристик (чувствительность, погрешность, диапазон, надёжность, быстродействие и др.), позволяющие оценить эксплуатационные свойства синтезированных технических решений.
Эксплуатационные характеристики синтезированного биосенсора вычислимы, если известны эксплуатационные характеристики для тест-объекта и каждого эффекта в цепочке:
Эn БС = f(ЭkТО, ЭmФТЭ (∀ ТО ∈ БД_ТО ∧ ∀ФТЭ ∈ БД_ФТЭ)∃ЭkТО ∧ ∃ЭmФТЭ).
Для расчета эксплуатационных характеристик синтезированного биосенсора по значениям характеристик отдельных звеньев, приведенным в паспортах, используются математические модели, приведенные в табл. 3.
Таблица 3
Формулы расчета эксплуатационных характеристик
|
№ п/п |
Характеристика |
Формула |
Описание |
|
1 |
Чувствительность |
|
где Si – чувствительность i звена в цепочке; GP – длина цепочки (2 ≤ GP ≤ GPmax ≤ 10) |
|
2 |
Надежность |
|
где Ri – надежность i звена в цепочке; GP – длина цепочки (1 ≤ GP ≤ GPmax ≤ 10) |
|
3 |
Погрешность |
|
где Fi – погрешность i звена в цепочке; GP– длина цепочки (1 ≤ GP ≤ GPmax ≤ 10) |
|
4 |
Быстродействие |
|
где Hi – быстродействие i звена в цепочке; GP – длина цепочки (1 ≤ GP ≤ GPmax ≤ 10) |
|
5 |
Нижняя и верхняя границы диапазона выходного сигнала биосенсора |
Рассчитывается как последовательное пересечение выходных и входных диапазонов для каждой пары рядом стоящих звеньев
где
Ki – чувствительность i звена в цепочке;
|
|
,
– диапазон изменения выходной величины тест-объекта (ТО);
– диапазон изменения входной величины 1-го ФТЭ в цепочке трансдьюсера;
– итоговые нижняя и верхняя границы входного диапазона 1-го ФТЭ в цепочке трансдьюсера;
– нижняя и верхняя границы диапазона входной величины i-го ФТЭ в цепочке трансдьюсера (1 ≤ i ≤ N);
– нижняя и верхняя границы выходного диапазона i-го звена в цепочке трансдьюсера (1 ≤ i ≤ N);
– итоговые нижняя и верхняя границы входного диапазона (i + 1)-го ФТЭ в цепочке трансдьюсера
– итоговые нижняя и верхняя границы выходного диапазона цепочки-решенияТак как эксплуатационные характеристики имеют различную размерность, то при образовании целевой функции для ранжирования синтезированных вариантов по совокупности эксплуатационных характеристик оперируют не с расчетными значениями критериев, а с их нормированными значениями. Нормированные значения критериев представляют собой отношение расчетного частного критерия к некоторой нормирующей величине, измеряемой в тех же единицах, что и сам критерий, т.е. нормированные значения частных критериев являются безразмерными. Нормирующая величина определяется как максимальное или минимальное значение соответствующей эксплуатационной характеристики на множестве синтезированных принципов действия биосенсоров.
Учитывая, что наилучшими являются те решения, в которых чувствительность, надежность и диапазон выходной величины имеют наибольшие значения, а остальные характеристики – наименьшие значения, то могут использоваться соответственно два варианта нормирования (табл. 4).
Таблица 4
Варианты нормирования эксплуатационных характеристик
|
Вариант |
Эксплуатационные характеристики |
pn – нормированная характеристика |
Min pn |
Max pn |
Диапазон изменения pn |
|
1 |
Чувствительность, надежность, диапазон |
xi / xmax |
<1 |
1 |
0 < pn ≤ 1 |
|
2 |
Погрешность, быстродействие |
xmin / xi |
<1 |
1 |
0 < pn ≤ 1 |
Так как существенное значение имеют абсолютные нормированные значения критериев, то для сведения частных показателей к целевой функции используется аддитивный критерий эффективности. Для i-го варианта конструкции биосенсора обобщенный критерий эффективности:
(4)
где 
– относительное значение k-го критерия эффективности, т.е. k-ой эксплуатационной характеристики, которое определяется по табл. 4; ζk – весовой коэффициент, характеризующий важность k-ой эксплуатационной характеристики.
Весовые коэффициенты важности эксплуатационных характеристик в формуле (4) задаются в пределах от единицы до десяти: 10 – соответствует наибольшей значимости данной эксплуатационной характеристики, 0 – исключение данной характеристики из рассмотрения. Полученным значениям присваиваются места, причем первое место получает решение, имеющее максимальное значение обобщенного критерия. Таким образом, вариант, занявший первое место, будет наиболее эффективным по совокупности эксплуатационных характеристик.
На рис. 2 показан пример поиска принципа действия трансдьюсера для калориметрического биосенсора. Фрагмент результата синтеза вариантов принципа действия калориметрического биосенсора приведен на рис. 2, а. Все варианты ранжированы по совокупности эксплуатационных характеристик. Четвертый вариант (отмечен курсором) представляет собой сочетание двух ФТЭ (пироэлектрический ФТЭ и эффект поля в МДП-транзисторе). Внизу можно видеть результат расчета одной из эксплуатационных характеристик (чувствительность) при заданном весовом коэффициенте – 1. На рис. 2, б, показаны результаты поиска аналогов в системе. Найдены 2 патента США – ближайшие аналоги синтезированного варианта. Это свидетельствует о работоспособности системы.
а) б)
Рис. 2. Пример синтеза трансдьюсера для калориметрического биосенсора
Выводы
В статье приведено описание информационно-логических моделей паспорта ФТЭ и тест-объекта, математической модели процесса автоматизированного синтеза вариантов физического принципа действия биосенсоров и их ранжирования по совокупности эксплуатационных характеристик.
Показано, что необходимым и достаточным условием синтеза принципа действия биосенсора является совпадение выходной величины тест-объекта с входной величиной первого физико-технического эффекта в цепочке, образующей принцип действия трансдьюсера, а также пересечение диапазонов выходной величины предыдущего звена и входной величины последующего звена.
Получены формулы для расчета эксплуатационных характеристик синтезированного биосенсора по значениям характеристик отдельных звеньев, приведенным в паспортах.
Разработан алгоритм многокритериального ранжирования синтезированных вариантов принципа действия биосенсоров по совокупности эксплуатационных характеристик на основе интегрального аддитивного критерия эффективности.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 16-37-00258/17.