Scientific journal

Modern high technologies

ISSN 1812-7320

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,940

Принятие медицинских решений часто затрудняют ограниченность временных ресурсов, неполнота информации о состоянии больного, недостаточный уровень знаний в какой-либо специфической медицинской области, отсутствие возможности привлечения компетентных экспертов, сложность одновременной интерпретации огромного комплекса лабораторных исследований, отсутствие объективизированных и единообразных (унифицированных) диагностических подходов. Всё большее распространение получают системный анализ и современные информационные технологии в медицинских системах поддержки принятия решений (СППР). На применении технологий статистического анализа для выявления новых скрытых знаний, интеграции современных технологий статистического моделирования, хранения и представления данных основана разработанная в [9–11] СППР для идентификации степени тяжести состояния больных, в частности лептоспирозом. Разработанное на основе макросов Statistica v.10 (модуля дискриминантный анализ) ПО позволяет по рутинным лабораторным показателям оценить вероятность принадлежности больного к той или иной форме тяжести течения заболевания. При этом процент правильной оценки тяжести течения лептоспироза с использованием дискриминантного анализа составил 99,5 % от числа всех наблюдений.

Лептоспироз – тяжелая инфекция, актуальная для Краснодарского края. Главная причина смерти больных лептоспирозом на современном этапе – геморрагический синдром, возникающий в результате нарушений гемостаза [1, 2].

Для оценки гемостазиологических расстройств мы определяли количество тромбоцитов в периферической крови (Тр), уровень фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), площадь агрегации тромбоцитов (Sаг), ристомицин-кофакторную активность фактора Виллебранда (ФВ), минимальную амплитуду (А0) и время существования сгустка (Тсс) электрокоагулограммы (ЭКоГ), уровни растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ), свободного гемоглобина плазмы крови (Св. Hb), активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ).

Для предположительной оценки варианта нарушения гемостаза при лептоспирозе мы использовали алгоритм дифференциальной диагностики приобретенных коагулопатий у больных с абдоминальной хирургической патологией [8]. На первом этапе по анализу скрининговых гемостазиологических данных (АЧТВ, ПТИ, Sаг, Тр, РКФМ) предлагалось отделить изолированную тромбоцитопению от других расстройств. При наличии двух и более нарушений, исключали наиболее частую и грозную коагулопатию – ДВС-синдром. При нормальных РКФМ (ПДФ, D-димере), снижении ПТИ и уровня тромбоцитов на фоне печеночной дисфункции предполагали печеночную коагулопатию; снижении количества и агрегационной активности тромбоцитов на фоне почечной недостаточности – уремическую и т.д. Однако значимость и информативность изменений перечисленных лабораторных (и более широкого спектра) параметров при лептоспирозе не определена.

Многолетний опыт изучения нарушений гемостаза при лептоспирозе показал, что отсутствует один универсальный механизм гемостазиологических нарушений. В [5] впервые предложена концепция поливариантной коагулопатии при лептоспирозе. У больных лептоспирозом чаще наблюдаются следующие виды коагулопатий [3–6]: ДВС-синдром различных вариантов инициации (коагуляционный, фибринолитический), изолированная тромбоцитопения (ИТ), печеночная коагулопатия, уремическая (с вариантом – гемолитико-уремический синдром), а также ДВС-синдром с коагулопатией потребления (КП) при крайне тяжелом течении лептоспироза с неблагоприятным прогнозом. Каждый из исследованных лабораторных параметров (Тр, фибриноген, АЧТВ, ПТИ, Sаг, ФВ, А0, Тсс, РКФМ, Св.Hb, Г-6-ФДГ) специфически изменяется только при определенном варианте коагулопатии у больных лептоспирозом, поэтому комплексная оценка значений этих показателей может использоваться для объективизации вероятности развития конкретного вида нарушения гемостаза и позволит применить индивидуализированную упреждающую терапию. Возможности методов статистической классификации нарушений гемостаза при лептоспирозе рассмотрены в [7, 12].

В данной работе дифференциальная диагностика коагулопатии при лептоспирозе рассматривается как задача классификации с применением методов многомерной математической статистики. Целью является блок классификационного анализа коагулопатии в СППР при заболеваниях лептоспирозом. Методами дискриминантного анализа и нейросетевым пакета Statistica v.10, получены алгоритмы классификации, которые реализованы на C# в виде программного блока с удобным интерфейсом, позволяющим по любому из нескольких наборов предикторов – лабораторных показателей, определить вид коагулопатии при лептоспирозе с вероятностью ошибки 3–5 % от числа наблюдений.

Выявление значимых для вероятностной классификации лабораторных параметров-предикторов и нейросетевая классификация

На первом этапе, для выявления значимых для вероятностной классификации лабораторных параметров, проведён анализ сенситивности к входным переменным нейронной классифицирующей сети, на выборках разного объёма, с разным набором параметров. Для набора из семи параметров (Тр, Фибриноген, АЧТВ, Sаг, ФВ, РКФМ, ПТИ) имелась репрезентативная выборка из N = 386 наблюдений вариантов коагулопатии (212 случаев – ДВС с различными вариантами инициации, 33 – ДВС-синдром с КП при крайне тяжелом течении лептоспироза с неблагоприятным прогнозом, 71 – ИТ, 31 – нет коагулопатии, 17 – печеночная коагулопатия, 22 – уремическая коагулопатия).

Остальные имевшиеся выборки не являлись репрезентативными, т.к. в них не был представлен вариант «нет коагулопатии». Для набора из 11 лабораторных параметров (Тр, Г-6-ФДГ, Св.Hb, А0, Тсс, Фибриноген, АЧТВ, Sаг, ФВ, РКФМ, ПТИ) имелась выборка из n = 50 наблюдений вариантов коагулопатии (23 случая ДВС, 10 – КП, 7 – ИТ, 2 – печеночная, 8 – уремическая). Для набора из девяти лабораторных параметров (Tр, A0, Tсс, ПТИ, Фибриноген, АЧТВ, Sаг, ФВ, РКФМ) имелась выборка из k = 129 наблюдений вариантов коагулопатии (81 случай ДВС, 10 – КП, 17 – ИТ, 8 – печеночная, 13 – уремическая).

Обученная по выборке N нейронная сеть (НС) MLP 7-30-6, имеющая 30 нейронов внутреннего слоя с идентичной функцией активации и Softmax выходной функцией активации, с 100 % верными ответами при обучении, тестировании и валидации, показала следующие коэффициенты увеличения % ошибок при исключении соответствующего параметра (табл. 1).

Из табл. 3 видно, что предикторы А0, Св.Hb, Тр являются максимально значимыми.

Более того, для набора из пяти предикторов (Тр, Г-6-ФДГ, Св.Hb, А0, РКФМ), обученная по выборке n нейронная сеть MLP 5-11-5, имеющая 11 нейронов внутреннего слоя с функцией активации гиперболический тангенс и Softmax выходной функцией активации, также показала 100 % верных ответов при обучении, тестировании и валидации. Коэффициенты увеличения % ошибок при исключении соответствующего параметра составили (табл. 4).

Таблица 4

Анализ чувствительности MLP 5-11-5

Таблица 5

Анализ чувствительности MLP 4-9-5

Из табл. 4 видно, что все 5 предикторов значимы для вероятностной классификации, хотя сложно выполняемый анализ Г-6-ФДГ менее значим по сравнению с остальными.

Возможен также набор из четырех предикторов (Tр, A0, Tсс, РКФМ), также позволяющий НС давать 100 % правильных ответов от числа всех k имеющихся наблюдений. Обученная по выборке k нейронная сеть MLP 4-9-5, имеющая 9 нейронов внутреннего слоя с функцией активации гиперболический тангенс и Softmax выходной функцией активации, также показала 100 % верных ответов при обучении, тестировании и валидации. Коэффициенты увеличения % ошибок при исключении соответствующего параметра составили (табл. 5).

Из табл. 5 видно, что все 4 предиктора значимы для вероятностной классификации, хотя Tсс – менее всех.

Следует оговориться, что из-за нерепрезентативности выборок n и k, результаты выше не могут доказывать предположение об улучшении качества дифференциальной коагулопатии при учёте лабораторных параметров А0, Св. Hb, Г-6-ФДГ, Tсс.

Таким образом, одним из возможных путей диагностики варианта G коагулопатии (вариант G1 – ДВС, G2 – КП, G3 – ИТ, G4 – Нет коагулопатии, G5 – Печеночная, G6 – Уремическая) по набору лабораторных параметров, является двух этапный. На 1-м этапе по набору семи предикторов (Тр, Фибриноген, АЧТВ, Sаг, ФВ, РКФМ, ПТИ) делается первоначальный MLP 7-30-6 НС-прогноз G, показавший 100 % верных ответов при обучении, тестировании и валидации на выборке N. Возможна экспресс-диагностика MLP 5-8-6 по набору пяти предикторов: Тр, Фибриноген, АЧТВ, ПТИ, РКФМ (D-Димер); доля верных ответов ухудшается до 98 %. Затем на 2-м этапе, если исключён вариант «Нет коагулопатии», возможно уточнение диагностики по двум наборам предикторов. НС-классификация показала 100 % верных ответов при обучении, тестировании и валидации на выборках n и k: по набору пяти предикторов (Тр, Г-6-ФДГ, Св.Hb, А0, РКФМ) MLP 5-11-5 на n-выборке, по набору 4 предикторов (Tр, A0, Tсс, РКФМ) MLP 4-9-5 на k-выборке.

Дискриминантный анализ для классификации варианта коагулопатии

Нейросетевая классификация обладает существенным недостатком – «непрозрачностью» принимаемых решений, т.е. отсутствием явно заданных правил классификации. Для получения явно заданных правил классификации проведены линейный и обобщённый дискриминантный анализ для классификации варианта коагулопатии, на тех же выборках с теми же наборами параметров.

Предположения классического дискриминантного анализа (DA) в данном случае выполняются: наблюдаемые величины непрерывные, измерены как минимум в интервальной шкале и имеют нормальное распределение; однородность дисперсий и ковариаций наблюдаемых переменных в разных классах. Умеренные отклонения допустимы; но наиболее применим в данной ситуации обобщённый дискриминантный анализ (GDAM). В отличие от DA, в GDAM можно учитывать взаимодействия между предикторами; а независимые переменные могут быть как категориальными, так и непрерывными. Показателями качества модели классификации являются: статистика лямбда Уилкса (λ), значения частных λ, толерантность. Значение λ вычисляется как отношение детерминанта матрицы внутригрупповых дисперсий/ковариаций к детерминанту общей ковариационной матрицы: λ около 0 свидетельствуют о хорошей дискриминации, а значения λ около 1 – о плохой. Значения частных λ есть отношение λ Уилкса после добавления соответствующей переменной к λ до добавления этой переменной: чем меньше статистика λ, тем больше её вклад в общую дискриминацию. Толерантность определяется как Tr = 1 – R2, где R – коэффициент множественной корреляции данной переменной со всеми другими переменными в модели, и является мерой избыточности переменной в модели. Переменные с Tr меньше заданного значения – нижней границы Tr (обычно 0,01) – в модель не включаются. Чем меньше значение Tr, тем избыточнее переменная в модели, так как переменная несет малую дополнительную информацию.

Перед статистической обработкой данные были нормированы следующим образом: каждое измерение лабораторных параметров поделено на величину, равную середине интервала значений соответствующего параметра в норме.

Для 1-го этапа диагностики, по выборке N, для 7 предикторов: х1 = ФВ/(100 %), х2 = Sаг/(18,1 см2), х3 = Тр/(300•109/л), х4 = РКФМ/(3,4 мг %), х5 = ПТИ/(110 %), х6 = Фибриноген/(3 г/л), х7 = АЧТВ/(35 сек), получены функции классификации (с 97 % верных ответов) при λ = 0,002:

G1 = – 164,757 + 121,727х1 +

+ 38,425х2 + 21,366х3 + 3,788х4 +

+ 61,182х5 + 1,615х6 + 52,351х7;

G2 = – 117,765 + 47,538х1 +

+ 17,703х2 + 7,957х3 + 8,639х4 +

+ 64,576х5 – 0,437х6 + 74,378х7;

G3 = – 165,085 + 105,692х1 +

+ 53,008х2 + 10,751х3 + 0,728х4 +

+ 65,915х5 – 1,212х6 + 51,486х7; (1)

G4 = – 139,836 + 96,97х1 +

+ 27,875х2 + 56,347х3 + 0,669х4 +

+ 77,306х5-0,959х6 + 47,539х7;

G5 = – 123,808 + 95,247х1 +

+ 29,901х2 + 50,17х3 + 1,845х4 +

+ 49,304х5 – 1,889х6 + 52,638х7;

G6 = – 186,544 + 146,688х1 +

+ 25,02х2 + 35,336х3 + 1,605х4 +

+ 68,731х5 – 1,355х6 + 48,172х7.

Показатели качества и точность модели классификации (1) отражены в табл. 6 и 7.

Из табл. 7 видно, что общая точность 97 %, и хуже всего распознаётся вариант «ИТ» – 90 %.

Алгоритм прогноза варианта коагулопатии по (1):

1) Значения х1, …, х7 подставляются в функции классификации G1, …, G6 из (1).

2) Среди чисел G1, …, G6 выбирается наибольшее значение функции.

3) Если наибольшее значение G1, то прогнозируется ДВС; если G2 – КП, если G3 – ИТ, если G4 – Нет коагулопатии, если G5 – Печеночная, если G6 – Уремическая.

Для экспресс-диагностики, по выборке N, для пяти предикторов: х1 = Тр/(300•109/л), х2 = ПТИ/(110 %), х3 = Фибриноген/(3 г/л), х4 = АЧТВ/(35 сек), х5 = РКФМ/(3,4 мг %), получены функции классификации (с 93 % верных ответов) при λ = 0,03:

G1 = – 55,9339 + 18,1216х1 + 59,6053х2 + 4,2479х3 + 49,504х4 + 3,881х5;

G2 = – 99,5366 + 6,8747х1 + 64,2484х2 + 0,745х3 + 73,0441х4 + 8,712х5;

G3 = – 50,1837 + 9,2784х1 + 66,6483х2 + 2,1913х3 + 47,3943х4 + 1,0771х5; (2)

G4 = – 73,6082 + 53,5751х1 + 75,7568х2 + 0,982х3 + 45,4962х4 + 0,7053х5;

G5 = – 57,3582 + 47,6203х1 + 48,0528х2 + 0,1614х3 + 50,4234х4 + 1,9158х5;

G6 = – 53,0532 + 29,9689х1 + 64,5534х2 + 0,6064х3 + 46,4967х4 + 1,4266х5.

Показатели качества и точность модели классификации (2) отражены в табл. 8 и 9.

Таблица 8

Показатели качества модели классификации (2)

Таблица 9

Точность модели классификации (2)

Из табл. 9 видно, что общая точность 93 %, и хуже всего распознаётся вариант «Нет коагулопатии» – 70 %.

Алгоритм прогноза варианта коагулопатии по (2):

1) Значения х1, …, х5 подставляются в функции классификации G1, …, G6 из (2).

2) Среди чисел G1, …, G6 выбирается наибольшее значение функции.

3) Если наибольшее значение G1, то прогнозируется ДВС; если G2 – КП, если G3 – ИТ, если G4 – Нет коагулопатии, если G5 – Печеночная, если G6 – Уремическая.

Для 2-го этапа диагностики, по выборке n, для пяти предикторов: х1 = Тр/(300•109/л), х2 = Г-6-ФДГ/(27,5 усл.ед.), х3 = Св.Hb/(0,83 г/л), х4 = А0/(0,3 усл.ед.), х5 = РКФМ/(3,4 мг %), получены функции классификации (с 100 % верных ответов) при λ = 0,0006:

G1 = – 19,379 + 99,424х1 + 25,345х2 – – 0,2157х3 + 6,7388х4 + 5,9171х5;

G2 = – 70,6358 + 49,2232х1 + 25,1646х2 + + 1,9274х3 + 19,0676х4 + 10,6787х5;

G3 = – 11,1393 + 64,4131х1 + 23,0366х2 – – 0,0647х3 + 9,1988х4 + 2,1214х5; (3)

G4 = – 120,642 + 307,708х1 + 64,162х2 + + 0,118х3 + 13,973х4 + 2,524х5;

G5 = – 112,338 + 220,985х1 + 110,772х2 + + 2,254х3 + 19,837х4 + 0,982х5.

Показатели качества и точность модели классификации (3) отражены в табл. 10 и 11.

Из табл. 11 видно, что общая точность 100 %, но обусловлено это малым объёмом выборки и её нерепрезентативностью (вариант «нет коагулопатии» отсутствует).

Алгоритм прогноза варианта коагулопатии по (3):

1) Значения х1, …, х5 подставляются в функции классификации G1, …, G5 из (3).

2) Среди чисел G1, …, G5 выбирается наибольшее значение функции.

3) Если наибольшее значение G1, то прогнозируется ДВС; если G2 – КП, если G3 – ИТ, если G4 – Печеночная, если G5 – Уремическая.

Также для 2-го этапа диагностики, по выборке k, для четырех предикторов: х1 = Тр/(300•109/л), х2 = А0/(0,3 усл.ед.), х3 = Тсс/(1,75 мин.), х4 = РКФМ/(3,4 мг %), получены функции классификации (с 97 % верных ответов) при λ = 0,002:

G1 = – 24,228 + 55,9499х1 + 0,4818х2 + + 10,1959х3 + 7,6299х4;

G2 = – 80,9815 + 25,4101х1 + 2,0076х2 + + 21,7833х3 + 15,3653х4;

G3 = – 7,86245 + 28,78496х1 + 0,7683х2 + + 6,06446х3 + 2,06396х4; (4)

G4 = – 46,2263 + 132,716х1 + 0,8923х2 + 3,0198х3 + 3,087х4;

G5 = – 28,2685 + 87,1763х1 + 2,0725х2 + + 7,2208х3 + 3,3907х4.

Показатели качества и точность модели классификации (4) отражены в табл. 12 и 13.

Из табл. 13 видно, что общая точность 97 %, и хуже всего распознаётся вариант «Печеночная» – 87 %.

Алгоритм прогноза варианта коагулопатии по (4):

1) Значения х1, …, х4 подставляются в функции классификации G1, …, G5 из (4).

2) Среди чисел G1, …, G5 выбирается наибольшее значение функции.

3) Если наибольшее значение G1, то прогнозируется ДВС; если G2 – КП, если G3 – ИТ, если G4 – Печеночная, если G5 – Уремическая.

Заключение

Таким образом, результаты нейросетевого и дискриминантного анализа по различным наборам предикторов могут быть использованы для дифференциальной диагностики варианта коагулопатии, обеспечивая для НС-классификации процент правильных ответов 100 % от числа всех имеющихся наблюдений, и 97 % для DA-классификации.

Одним из возможных путей диагностики варианта G коагулопатии (вариант G1 – ДВС, G2 – КП, G3 – ИТ, G4 – Нет коагулопатии, G5 – Печеночная, G6 – Уремическая) по набору лабораторных параметров, является двухэтапный. На 1-м этапе по набору 7 предикторов (Тр, Фибриноген, АЧТВ, Sаг, ФВ, РКФМ, ПТИ) делается либо первоначальный MLP 7-30-6 НС-прогноз G, показавший 100 % верных ответов при обучении, тестировании и валидации на выборке N; либо DA-прогноз по (1) с 97 % верных ответов. Возможна экспресс-диагностика либо MLP 5-8-6 по набору пяти предикторов: Тр, Фибриноген, АЧТВ, ПТИ, РКФМ (D-Димер); доля верных ответов ухудшается до 98 %; либо DA-классификация (2), до 93 % верных ответов. Затем на 2-м этапе, если исключён вариант «Нет коагулопатии», возможно уточнение диагностики по двум наборам предикторов. НС-классификация показала 100 % верных ответов при обучении, тестировании и валидации на выборках n и k: по набору пяти предикторов (Тр, Г-6-ФДГ, Св.Hb, А0, РКФМ) MLP 5-11-5 на n-выборке, по набору 4 предикторов (Tр, A0, Tсс, РКФМ) MLP 4-9-5 на k-выборке. Соответственно, DA-классификация по (3) и (4) показала 100 % и 97 % верных ответов.

За последние годы наши представления о системе гемостаза значительно изменились. Современная концепция нарушения гемостаза при лептоспирозе состоит в том, что существует множество видов коагулопатий с характерными признаками. К сожалению, врачам-инфекционистам не всегда легко ориентироваться в сложных вопросах дифференциальной диагностики коагулопатий. А ведь от этих знаний и умения решать сложные вопросы гемостазиологии во многом зависит успех лечебных мероприятий, которые, безусловно, отличаются друг от друга при разных видах гемостазиологических нарушений. Указанный алгоритм классификации реализован на C# в виде автономного программного блока медицинской системы поддержки принятия решений, с удобным интерфейсом, позволяющим по любому из нескольких наборов предикторов (лабораторных показателей) определить вид коагулопатии при лептоспирозе с вероятностью ошибки 3–5 % от числа наблюдений. Особенно важной с практической точки зрения является возможность экспресс-диагностики вида коагулопатии при лептоспирозе по набору из пяти предикторов (Тр, Фибриноген, АЧТВ, ПТИ, РКФМ (D-Димер)). Именно эти лабораторные тесты легко и быстро выполнимы в лечебной организации любого уровня даже в условиях экономии материальных ресурсов. Созданный нами блок классификационного анализа коагулопатии в СППР при лептоспирозе позволит в кратчайшие сроки интерпретировать результаты комплекса лабораторных исследований, быстро, объективно и унифицированно решить задачу дифференциальной диагностики и определения дальнейшей терапевтической тактики. А целью модернизации тактических подходов к терапии гемостазиологических нарушений является снижение летальности при тяжелых формах лептоспироза.