Scientific journal
Modern high technologies
ISSN 1812-7320
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,899

CLINICO-PATHOGENETIC ASPECTS OF THE CURRENT COURSE OF HEPATITIS A IN CHILDREN

Tsyrempilova L.V. Goriacheva L.G. Shilova I.V.
Hepatitis A (HA) is currently remains an urgent public health problem in many countries. In Russia, for 13 years (1997-2009.) There have been significant changes in the epidemic process of HA expressed in a significant reduction in its intensity and changing age structure of the disease. We present clinical, epidemiological and laboratory features of the course and outcome of the GA in children at this stage. Reducing active circulation of HA led to a decrease in the frequency of detection of protective titers of anti-HAV Ig G 2-fold (from 34,2 to 17,5%) and to be involved in the epidemic process is the most vulnerable age group of 1 to 3 years old, whose number has increased 3-fold (from 6,2 to 19,2%). Found that children with a GA is characterized by the development of humoral immunity expressed with a high production of nonspecific Ig A, M, G, E, specific anti-HAV Ig M with a subsequent rapid seroconversion to the Ig G of 13,3% for the 7th and 42% by the 15th day of illness. It is shown that children with a smooth course of the disease develop an adequate immune response, able to provide clearance of the virus much earlier than in adults, in the first week of illness. A new diagnostic method to determine the HA avidity antibodies class IgG, allowing not only confirm the acute phase of infection, but also to differentiate pastinfektsiyu on early convalescence, and to judge the breadth of the involvement of others in the epidemiological process.

Вирусные гепатиты остаются актуальной проблемой педиатрии на протяжении многих лет. Значимый подъём заболеваемости ГА в Российской Федерации имел место в 2001 г., когда показатель составил 79,4 на 100 тыс. нас. Все последующие годы интенсивность эпидемического процесса поступательно снижалась и в 2010 г. достигла самого низкого уровня - 6,3 на 100 тыс. нас. Общая тенденция к снижению заболеваемости ГА наблюдалась во всех возрастных группах, однако у детей она была более выраженной [1, 4, 10]. В течение 10 лет в Санкт-Петербурге показатели заболеваемости у детей снизились в 10,4 раза (2000 г. - 128,2, а в 2010 г. - 12,3 на 100 тыс. нас.) [3, 8]. В 2007-2009 гг. в Санкт-Петербурге было зарегистрировано всего 210 случаев ГА, что в 1,5 раза меньше числа ежегодно госпитализируемых детей с ГА в период 1997-1998 гг. Этот период, в сравнении с 70-80 годами XX столетия, также характеризовался существенным изменением эпидемиологической ситуации ГА - снижением заболеваемости и перераспределением ее максимальных значений на подростков и лиц среднего возраста, что объяснялось, прежде всего, снижением рождаемости, уменьшением численности детей в ДДУ и их укомплектованности персоналом [5, 9, 16]. Несмотря на снижение заболеваемости этой инфекцией в РФ, эпидемиологическая обстановка остается напряженной.

Цель - оценить клинико-патогенетические особенности течения ГА у детей на современном этапе, установить частоту и характер осложнений в исходе заболевания и их роль в формировании затяжного, неблагоприятного течения болезни, а также в развитии аутоиммунных процессов.

Материалы и методы исследования

Обследовано 130 детей с ГА, находившихся на лечении в стационарах города в 2007-2009 гг., 55 детей с различными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), лечившихся в клинике госпитальной педиатрии СПбГМПА, а также проведен ретроспективный анализ 337 истории болезни детей с ГА, пролеченных в НИИДИ в 1997-1998 гг. Диагностические исследования анти-ВГА IgM и анти-ВГА IgG определяли с реагентами Abbot-Architect (США) методом хемилюминисцентного анализа. Измерение авидности антител класса G проводили в ИФА с использованием тест-систем Вектор-Бест (Россия), обнаружение РНК вирусов в крови выявляли методом ПЦР на тест-системах «Амплисенс» производства ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ (г. Москва). Для определения аутоантител (ANA, AMA, SMA, LKM-1) использовались наборы реагентов ATS COMVI-1, IMMCO Diagnostik Ymmulisa (anti-LKM-1), Antibote ELAISA JMMCO Diagnostik (США), а также для проведения биохимических анализов использованы автоматический биохимический анализатор Architect C 8000 (Abbot), биохимический полуавтоматический анализатор CLIMA 15. УЗИ печени проводилось на аппарате Shimadzu-2200-Pro 2007 (Япония). Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, Stadsoft Statistica v 5.0, Statgrafics plus v.2.1.

Результаты исследования и их обсуждение

В 1997-1998 гг. в НИИДИ было госпитализировано 337 больных, которые явились группой сравнения. Опытную группу составили 130 детей, лечившихся в 2007-2009 гг. в различных стационарах города. Как видно из табл. 1, в возрастной структуре ГА произошли существенные изменения за счет уменьшения доли детей старше 11 лет (с 38,3 до 24,7%) и, напротив, увеличения в 3 раза доли детей в возрасте от 1 до 3 лет (с 6,2 до 19,2%) (табл. 1). Данная группа детей не посещала ДДУ и имела контакты, как правило, ограниченные лишь семейным кругом, в котором и находился источник инфекции. Процент заболеваемости детей дошкольного и младшего школьного возраста остался неизменным (54,0 и 54,6%). Оценка возможных источников инфицирования ГА подтвердила возросшую роль семейных очагов в распространении этой нозологической формы с 27,7 до 43,8%. Причем из 57 детей, заразившихся данным путем, у 21 ребенка в анамнезе были сведения о пребывании в Турции, Египте, Таджикистане. Сопоставление сроков манифестации болезни и пребывания детей на отдыхе заграницей, указывало на то, что вирус, вероятнее всего, был привезенным из южных регионов. Заражение ГА в результате контакта с больными в ДДУ, школе в последние годы происходило существенно реже (5,4%, против 23,8%). Однако, по-прежнему, осталась высокой частота детей с неустановленными источниками инфицирования - 50,8 и 48,5% (табл. 2). Это указывает на ведущие значение иных путей передачи помимо контактно-бытового и требует дальнейшего изучения и осмысления данного факта.

Таблица 1. Возрастная структура детей, больных острым гепатитом А, в изучаемые периоды исследования

№ п/п

Возраст детей

Группа больных ГА 2007-2009 гг. (n = 130)

Группа больных ГА 1997-1998 гг. (n = 337)

n

%

n

%

1

0-11 мес.

2

1,5

5

1,48

2

1-3 года

25

19,2

21

6,2

3

4-7 лет

34

26,2

81

24,1

4

8-10 лет

37

28,4

101

30

5

11-14 лет

22

17

129

38,3

6

Старше 15 лет

10

7,7

-

-

Таблица 2  Пути инфицирования детей, больных острым гепатитом А, в изучаемые периоды исследования

№ п/п

Пути инфицирования

Группа больных ОГА 2007-2009 гг. (n = 130)

Группа больных ОГА 1997-1998 гг (n = 337)

n

%

n

%

1

Семейные очаги

- в т.ч. инфицировании при выезде в южные регионы

57

43,8

93

27,7

2

ДДУ, школа

7

5,4

80

23,8

3

Не уточненный

66

50,8

164

48,5

4

Всего

130

100

337

100,0

Анализ клинической симптоматики ГА в сравниваемые периоды показал, что, по-прежнему, в большинстве случаев заболевание протекало в типичной желтушной форме, в 2007-2009 гг. отмечена лишь тенденция к снижению частоты безжелтушных форм (30,8%, против 36,8%, р > 0,05). (табл. 3). При легкой и безжелтушной формах ГА существенных различий ни в клинической картине, ни в биохимических показателях у детей сравниваемых групп не установлено. Однако при оценке формы тяжести переносимого гепатита все же выявлены существенные различия, а именно - в 2007-2009 гг. отмечено достоверное снижение частоты легких форм (17,7%, против 43,9%), увеличение среднетяжелых (76,9%, против 56,6%) и регистрация тяжелых форм заболевания в 5,4% случаев. Начало болезни у большинства заболевших детей (83,1-84,6%) исследуемых групп было острым. Но, если в 1997-1998 гг. гепатит манифестировал, в основном, с диспептического синдрома и реже выявлялись смешанный (диспептический + катаральный) и катаральный синдромы (соответственно 70,6; 7,4 и 4,5%), то в последние годы частота регистрации этих синдромов существенно изменилась (соответственно 48,5; 23,1 и 13,0%, р < 0,05). То есть, среди заболевших детей опытной группы увеличилась доля больных с более выраженной клинической симптоматикой и тяжелым течением заболевания. Подтверждением этому явилось увеличение в 3 раза частоты регистрации смешанного синдрома (29,2%, против 7,4%) и выраженной ( > 3 см) гепатомегалии (20,7%, против 6,2%), в 2 раза - длительной лихорадки свыше 39 °С (12,3%, против 6,8%) и спленомегалии (6,9%, против 3,0%). Уровни билирубина, АлАТ и АсАТ у детей данной группы превышали нормальные значения в 5-6 раз, а показатели детей контрольной группы в 1,5-2,2 раза (р < 0,05). Одной из причин такого проявления болезни могла быть микст инфекция - сочетание ГА с паразитарной инвазией (аскаридоз, лямблиоз, трихоцефалез), установленная у 28,5% больных (в 5 раз чаще, чем у детей с ГА в 1997-1998 гг. - 5,6%). Однако, несмотря на более выраженный воспалительный процесс в печени, у большинства детей течение ГА было циклическим, гладким, а затяжное течение регистрировалось лишь в 2,5% случаев (в группе сравнения в 9,5%). Обострения или манифестация поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастродуоденальной зоны - гастрита, панкреатита, дискинезий желчевыводящих путей (ДЖВП) в последние годы регистрировались в 33% случаев. В то же время следует отметить, что в период с 2007-2009 гг. у 6 детей, переносивших ГА, была выявлена другая тяжелая патология, непосредственно связанная с этим гепатитом, а именно - у 4 детей АИГ в исходе ГА, у 1 ребенка апластической анемии и еще у 1 ребенка декомпенсация впервые выявленного цирроза печени не установленной этиологии, потребовавшая в дальнейшем трансплантации печени.

Таблица 3. Формы тяжести острого гепатита А у детей, в изучаемые периоды исследования

№ п/п

Формы тяжести ОГА

Группа больных ОГА 2007‒2009 гг. (n = 130)

Группа больных ОГА 1997-1998 гг. (n = 337)

n

%

n

%

1

Легкая

23

17,7

148

43,9

2

Среднетяжелая

100

76,9

189

56,1

3

Тяжелая

7

5,4

-

-

4

Всего

130

-

337

100,0

В ходе исследования проводилось динамическое определение специфических анти-HAV IgM, IgG. [1, 7, 13, 19]. При первичном обследовании у всех 130 детей (100%) были обнаружены анти-HAV IgM (в 1997-1998 гг. серологическое подтверждение было получено только в 64,9% случаев). К моменту выписки детей из стационара (средний койко-день составил 17,6 дня), данные антитела определялись лишь у 101 ребенка (77,7%), что указывало на очень быстрое переключение синтеза белков с класса М на G у ряда пациентов [19]. В период реконвалесценции (через 2-3 мес. после острого периода) серологически обследовано 68 детей. Причем, из этих 68 больных только у 19 (27,9%) обнаруживались анти-НАV IgM, среди которых с легкой формой ГА было 2 чел., со среднетяжелой - 10 чел. и с затяжной - 7 человек. Из 9 больных с затяжной формой ГА у 7 циркуляция анти-HAV IgM продолжалось более 2 месяцев, у больного с декомпенсацией цирроза печени - 3 месяца, а у больной с апластической анемией - менее 2 недель.

У 16 детей, больных ГА (14 чел. - среднетяжелой формой, 2 чел. - тяжелой формой) в возрасте от 4 до 11 лет, нами проведено определение РНК вируса в динамике процесса (на 1, 2-3, 4 неделе заболевания и через 1 месяц после выписки). В отличие от взрослых, ни у одного ребенка нами не зарегистрирована длительная персистенция вируса. Начиная со 2 исследования, все пробы сывороток были отрицательными. Это касалось также и случая ГА, при котором еще на 4 неделе исследования уровень активности АлАТ превышал нормальные значения в 10 раз, а в крови определялись как анти - HAV IgM, так и анти - HAV IgG низкой авидности (индекс авидности составил 35%). Полученные данные свидетельствуют о развитии у пациента адекватного иммунного ответа, способного элиминировать вирус из организма в ранние сроки.

В данном исследовании нами впервые был предложен новый метод диагностики ГА по выявлению анти-HAV IgG низкой авидности. Авидность - характеристика общей стабильности комплекса антигена и антитела. Измерение авидности анти-HAV IgG в сыворотках пациентов острым ГА показало, что этот показатель колебался от 20-80%, в среднем составляя 64%. При исследовании сывороток реконвалесцентов ГА, у которых заболевание было зарегистрировано ранее (за 8-12 и более месяцев до данного обследования), индекс авидности был не ниже 90%, а средние его значения составили 98,6%. Определение данного показателя является очень важным, поскольку позволяет выявить лиц с легкими, бессимтомными формами заболевания, которые могли и могут быть источниками инфекции в очагах, при необходимости провести им лечение, а в дальнейшем - наблюдение с целью профилактики различных постгепатитных осложнений, и в первую очередь, со стороны ЖКТ и ЖВП.

У 16 больных ГА нами проведено определение генотипа HAV. В большинстве случаев - у 87,5% пациентов (14 чел.) был выявлен генотип А1. Все дети с генотипом А1 в течение последних 6-ти месяцев не выезжали за пределы Ленинградской области. У 2 детей (12,5%), заразившихся ГА в Турции, был выявлен генотип А3.

Результаты нашего исследования указывают на существенное уменьшение иммунной прослойки в отношении ГА среди детского населения. Так, из обследованных 103 здоровых детей антитела к ГА были выявлены у 18 (17,5%), и ни у одного из них в анамнезе не было сведений о перенесенном ГА, а иммунизированным вакциной Хаврикс оказался лишь 1 ребенок. В 1991 г. частота выявления данных антител среди здоровых лиц составляла 56%, а в 2000 г. - 34,2%. Столь низкие показатели превалентности указывают на очень напряженную эпидемиологическую ситуацию и высокую вероятность развития эпидемиологических вспышек ГА в случае заноса инфекции. Частота обнаружения анти-НАV IgG в группе больных аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) - склеродермией, васкулитом, ЮРА также не превышала показатели здоровых детей - 14% (7 из 50). Эти результаты не позволяют говорить о существенной роли данного вируса в развитии АИЗ. Как и в группе здоровых, ни у одного из 7 детей с наличием в крови антител к ГА не было указаний на перенесенную манифестную форму ГА, вакцинация против ГА им также не проводилась. У детей с АИГ анти-НАV IgG выявлялись несколько чаще - в 22,2% (у 6 из 27) случаев, причем у 4 детей, как указывалось ранее, АИГ был установлен в исходе ГА, а у 2 - обнаружение данных антител было случайной находкой. Безусловно, у ряда больных данной группы HAV явился триггером заболевания.

Известно, что в настоящее время радикальных успехов в профилактике ГА можно достичь только путем использования активной вакцинопрофилактики, которая проводится вакцинным препаратом, содержащим инактивированный иммуногенный вирус. В России зарегистрирована, применяется и рекомендуется давно изученная вакцина - Хаврикс 1440 и Хаврикс 720 производства фирмы ГлаксоСмитКляйн (Англия), очищенная, полностью инактивированная, высокоиммуногенная и ареактогенная. Препарат Хаврикс 1440 предназначен для иммунизации взрослых, Хаврикс 720 - детей, начиная с первого года жизни. При анализе эффективности доказано, что после введения первой дозы вакцины защитный эффект отмечается уже у 98% вакцинированных, а после второй дозы через 6-12 мес. иммунитет сохраняется в течение длительного времени [15].

Изучение реактогенности показало, что вакцина хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов. Противопоказанием к ее введению являются гиперчувствительность к компонентам вакцины и лицам, давшим сильную реакцию при ее первом введении.

Вакцинировать рекомендуется детей с 3-летнего возраста, медицинских работников, персонал детских дошкольных учреждений и сферы обслуживания, туристов, больных с хроническими заболеваниями печени.

Важно отметить весьма значительный экономический эффект, так как лечение стоит значительно дороже, чем вакцинопрофилактика.

Выводы

  1. На фоне низких показателей заболеваемости ГА в возрастной структуре больных регистрируется увеличение доли детей раннего возраста (с 6,2 до 19,2%), инфицированных в семейных очагах.
  2. Несмотря на рост среднетяжелых форм заболевания (с 56,6 до 76,9%) за счет выраженного цитолитического синдрома, установлено снижение частоты затяжного течения и обострений в 2,7 раза.
  3. Клиническая картина ГА существенно не изменилась, однако, по сравнению с предыдущим десятилетием, дебют заболевания стал чаще проявляться смешанным синдромом (29,2%, против 7,4%).
  4. У детей с ГА регистрируется выраженный иммунный ответ с высокой продукцией неспецифических и специфических антител, способных обеспечить клиренс вируса в большинстве случаев в первые дни манифестации болезни, а также быстрая смена синтеза анти-HAV Ig M на Ig G (у 42% больных к 15 дню болезни).
  5. Выявлена отчетливая зависимость уровня авидности анти-HAV Ig G с периодом заболевания, что может быть использовано для дифференциальной диагностики ранней реконвалесценции и пастинфекции при обследовании контактных в очагах ГА.
  6. При затяжном течении ГА нельзя исключить его триггерное действие в развитии АИГ, однако достоверных данных в связи HAV и АИГ не получено.
  7. Установлено существенное снижение иммунной прослойки детского населения СПб в отношении ГА, что подтверждается низкой частотой выявления анти-HAV IgG (17,5%) и указывает на необходимость проведения специфической профилактики.

Список литературы

  1. Балаян С.М. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра // Медицина для всех (проблемы, решения). - 1999. - №2 (19). - С. 22-25.
  2. Особенности гепатитов смешанной этиологии у детей / Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина, М.А. Пономарева и др. // Материалы 3 конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С. 58-59.
  3. Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Эпидемиологические особенности гепатита А и системы эпидемиологического надзора за этой инфекцией в России в 2002-2003 гг. // Аналитический обзор. - СПб., 2005. - Вып. 5. -С. 19-39.
  4. Вирусный гепатит А - новый облик старой болезни / Г.Н. Кареткина, Е.А. Климова, Д.С. Чешик и др. // Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики. - М., 2005 -С. 375-376.
  5. Каретный Ю.В., Каганов Б.С., Добротворский И.А. Вирусный гепатит А: состояние проблемы // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - №1. -С. 83-92.
  6. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практическое руководство; пер.с нем. - 2-е изд. - М.: ГОЭТАР-МЕД, 2004.
  7. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А в Российской Федерации. Современное состояние / В.В. Малышев, Л.И. Шляхтенко, С.Л. Мукомолов и др. // Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики: материалы 6 Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2005. - С. 194-196.
  8. Михайлов М.И, Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика). - 2007.
  9. Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009: справочник. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2009. - С. 6--16.
  10. Онищенко Г.Г, Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2010: справочник. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2010. - 204 с.
  11. Онищенко Г.Г. О состоянии и мерах борьбы с вирусными гепатитами // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2002. - №1. - С. 7-9.
  12. Подымова С.Д. Этиологические варианты острого гепатита // В кн.: Болезни печени. Руководство для вра- чей. - М., 2005.
  13. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 2006. - 687 с.
  14. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распрастраненность и экономические потери // Материалы 8 сьезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов. - М., 2002. - Т. 3. - С. 85.
  15. Современные эпидемиологические закономерности и эффективность вакцинации против гепатита А в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, О.В. Попова и др. // Инфекционные болезни. - 2006. - №1. - С. 20-27.
  16. Шляхтенко Л.И. Эпидемиологические особенности и важнейшие меры профилактики гепатита А в современный период // Бюлл. Мир вирусных гепатитов. - 2002. - №11. - С. 4-6.
  17. Эпидситуация в Российской Федерации в 2004 г. / А.А. Ясинский, Е.А.Котова, А.Л. Перевощикова и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2005. - №2 (21). - С. 6-13.
  18. Anderson D.A, Ross B.C. Morphogenesis of hepatitis A virus: isolation and characterization of subviral particles //
    Virol. - 1990/64: рр. 5284-5289.
  19. Andre F., Van Damme P., Safary A., Banatvala J. Infekted hepatitis A vaccine: immunogenicity, efficacy, safety and review of official recommendacions for use // Expert Rev. - 2002. - №1(1). - Р. 9-23.