Основным методом лечения рака молочной железы (рМЖ) является оперативное вмешательство [1,2]. Применение современных инструментальных методов диагностики и программ профилактического обследования женщин в развитых странах увеличивает долю больных с ранними стадиями РМЖ, но даже ранняя диагностика не приводит к излечению всех пациентов. Возможно, это связано с тем, что, как полагают Demicheli с соавт., удаление первичной опухоли молочной железы может приводить к стимуляции вторичного опухолевого роста [3]. Для проверки этой гипотезы требуются подходящие мышиные модели рМЖ.
Ранее нами было показано, что спонтанные опухоли молочных желез (сОМЖ) мышей оригинальных линий BLRB, BYRB и CBRB с хромосомной транслокацией Rb(8.17)1Iem (далее RB-линий) и высокой частотой возникновения MMTVассоциированных сОМЖ во многом адекватны соответствующему раковому заболеванию человека [4]; при этом у каждой
второй самки BYRB и каждой третьей самки BLRB и CBRB наблюдается более одной локализации ОМЖ, иногда билатерально. Для анализа эффективности метода лечения в онкологической практике принято оценивать продолжительность безрецидивного периода и продолжительность жизни пациентов с рМЖ. Поэтому целью данной работы было сравнить продолжительность жизни самок мышей-опухоленосителей после удаления спонтанной опухоли и без хирургического вмешательства и оценить значимость величины безрецидивного периода для выявления эффективности хирургии.
Методы
В работе использовали самок мышей RBлиний из племенных ядер, поддерживаемых в стандартных конвенциональных условиях вивария Института биоорганической химии рАН, Москва [4]. Для каждой самки регистрировали даты рождения, возникновения первичной и вторичных опухолей, дату смерти. Животных в терминальном состоянии подвергали эвтаназии, считая этот день датой гибели самки. Еженедельно измеряли размер опухоли для определения динамики опухолевого роста [4]. На основании этих данных для каждой самки вычисляли возраст появления первичной опухоли (ВО1), возраст появления вторичной опухоли (ВО2) и период времени между первичной и вторичной ОМЖ (ВО2-ВО1), продолжительность жизни с опухолью (ПЖПО) и общую продолжительность жизни (ОПЖ).
Была проведена серия экспериментов по удалению первичных с-ОМЖ; операции проводили под адекватным наркозом. Размер опухолей варьировал от 1.5 мм (субклиническая стадия) до 15.0 мм, опухоли большего диаметра считали неоперабельными. В послеоперационном периоде выжившим самкам (n=29,86%) в питьевую воду добавляли антимикробный препарат энрофлоксацин (байтрил, «Bayer», германия) в разведении 1:1000. Адьювантную противораковую терапию не проводили. Для прооперированных мышей кроме вышеупомянутых временных параметров вычисляли продолжительность безрецидивного периода (БРП) и продолжительность жизни после хирургического вмешательства (ПЖПх). Временные параметры выживания прооперированных мышей сравнили с соответствующими характеристиками контрольных самок (n=32) со спонтанными опухолями, наблюдаемых одновременно с опытными, но неоперированных.
Статистическую значимость различий в средних значениях параметров определяли с помощью непараметрического U-критерия Вилкоксона-Манна-уитни.
Результаты и обсуждение
Сравнительный анализ данных (Табл. 1) показал, что средний возраст мышей на момент возникновения первичной опухоли в опытной и контрольной группах совпадал. Таким образом, в среднем, сОМЖ возникали у самок мышей (n=61) в возрасте 62 недель. Интересно, что средний возраст ВО1 для самок мышей в неделях практически совпал со средним возрастом на момент первичного диагноза рМЖ в клинике, исчисляемым в годах [5]. Это послужило основанием, во-первых, считать, что одна неделя возраста мыши (после 6-ти месяцев) в рассматриваемой мышиной модели рМЖ соответствует одному году жизни человека; вовторых, проводить аналогию 5-недельного выживания самок мышей после проведения операции с 5-летним выживанием пациентов, как критерием эффективности лечения РМЖ.
Продолжительность жизни после обнаружения первичной сОМЖ до гибели (ПЖПО) у прооперированных мышей увеличилось в среднем в 2.2 раза, ВО2-ВО1 - в 1.7 раза, а общая продолжительность жизни (ОПЖ) - в 1.1 раза (на 12%) по сравнению с неоперированным контролем. Приведенные данные наводят на мысль, что как ПЖПО, так и ОПЖ увеличились у оперированных самок на величину безрецидивного периода (9.5 нед.), а именно ПЖПО опыт контроль = 9,5 нел. и ОПЖ опыт.контроль = 8,5 нед. соответственно. Однако после операции количество локализаций сОМЖ на момент гибели в среднем увеличилось с 1.5 в контроле до двух (Табл. 1). При этом доля самок с двумя и более опухолями в опытной группе достигла 80% (при 34% в контроле).
Полученные данные позволяют предположить, что для части животных (80-34=46%) операция по удалению первичной опухоли могла привести к неблагоприятному исходу, например, из-за стимуляции роста вторичных локализаций. Тогда самок мышей разделили на подгруппы с коротким (< 5 нед) и долгим (>5 недель) безрецидивным периодом (Табл. 2).
Наше предположение заключалось в том, что именно самки с коротким БРП и были теми животными, для которых проведение операции не привело к успеху. Данные были проанализированы с целью выяснить,
Таблица 1. Характеристики прооперированных самок по сравнению с неоперированным контролем
|
Группа |
Средние временные показатели, нед. |
Среднее количество локализаций сОМЖ |
Доля самок с двумя и более опухолями, % |
||||
|
ВО1 |
ПЖПО |
ВО2-ВО1 |
БРП |
ОПЖ |
|||
|
Хирургия |
61.6* |
16.9 |
9.0 |
9.5 |
79.2 |
2.0 |
80 |
|
Контроль |
62.5 |
7.4 |
5.3 |
- |
70.4 |
1.5 |
34 |
* - стандартное отклонение не показано (см. Табл. 2 для ознакомления размахом разброса индивидуальных данных
не была ли укорочена ОПЖ самок с коротким БРП. Действительно, для самок с коротким БрП (13/29=45%) ПЖПХ в среднем была 7.9 нед., что сравнимо с ПЖПО неоперированных самок. Следовательно, для 45% прооперированных животных хирургическое вмешательство в среднем не только не увеличило продолжительность жизни, но и ухудшило качество жизни в результате последствий хирургического стресса и восстановительного периода. Интересно, что величина БрП не зависела напрямую от размеров сОМЖ на момент операции, так как даже некоторые самки с минимальным размером опухоли попали в подгруппу с коротким БрП. Полученные данные демонстрируют актуальность разработки прогностических моделей с целью выявления
Таблица 2. Индивидуальные и средние показатели продолжительности жизни после хирургии (ПЖПХ) для самок с коротким (<5 недель) и долгим (>5 недель) безрецидивным периодом (БРП)
|
Показатель |
Индивидуальные значения, нед. |
Ср. |
|||||||||||||||
|
БРП <5нед |
1.4 |
1.6 |
1.6 |
2.6 |
2.7 |
2.9 |
3.0 |
3.9 |
4.3 |
4.3 |
4.4 |
4.4 |
4.7 |
|
|
|
3.2 |
|
ПЖПХ |
7.4 |
6.0 |
12.0 |
7.4 |
9.7 |
- |
- |
11.9 |
4.3 |
6.7 |
5.4 |
7.9 |
8.7 |
|
|
|
7.9 |
|
БРП >5нед |
5.9 |
6.0 |
6.7 |
6.7 |
7.7 |
7.7 |
9.7 |
10.3 |
13.1 |
13.4 |
14.0 |
16.1 |
19.4 |
23.1 |
31.4 |
41.0 |
14.5 |
|
ПЖПХ |
- |
13.1 |
11.1 |
23.4 |
10.7 |
19.6 |
|
12.9 |
13.1 |
20.7 |
14.0 |
16.1 |
25.3 |
23.1 |
38.3 |
41.0 |
20.2 |
опухоленосителей, для которых проведение хирургического per se не показано, и необходимость поиска методов адьювантной терапии. Тогда как самки с долгим БРП (55% в данном исследовании) демонстрируют, что некоторым самкам достаточно удалить первичные опухоли, чтобы продлить их жизнь на 14.5/70.4=21%.
Выводы
- Удаление первичной опухоли молочной железы в среднем увеличило общую продолжительность жизни оперированных самок мышей на величину безрецидивного периода.
- Однако у 45% самок хирургическое вмешательство без адьювантной терапии не привело к увеличению продолжительности жизни, при этом ухудшив качество жизни.
- Проведение хирургической операции значительно увеличило процент самок с вторичными опухолями.
Список литературы
- Кампос СМ, Хайес ДФ, чен уИ: Эпидемиология, патоморфология, диагностика и оценка стадий рака молочной железы. Рак молочной железы 36-89, 2009
- Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е: Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. 349, 2006
- Demicheli R, Valagussa P, Bonadonna G: Does surgery modify growth kinetics of breast cancer micrometastases? Br J Cancer 85: 490492, 2001
- Moiseeva E: Anti-breast Cancer Drug Testing. Original Approaches. Novel Set of Mouse Models. 211, 2009
- Ward-Hinds M, Kolonel LN, Nomura AM, Lee J: Stage-specific breast-cancer incidence rates by age among Japanese and Caucasian women in Hawaii, 1960-1979. Br J Cancer 45:118-123, 1982