Научный журнал
Современные наукоемкие технологии
ISSN 1812-7320
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,916

РЕГРЕССИОННАЯ QSAR МОДЕЛЬ ОСТРОЙ СУБЛЕТАЛЬНОЙ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПО ОТНОШЕНИЮ К КРЫСАМ

Григорьев В.Ю. 1 Раевская О.Е. 1 Раевский О.А. 1
1 ФГБУН «Институт физиологически активных веществ Российской академии наук»
Разработана регрессионная модель острой сублетальной нейротоксичности 44 органических растворителей по отношению к крысам. Установлено, что моделируемая биологическая активность зависит от таких дескрипторов, как поляризуемость, сумма парциальных атомных зарядов, Н-акцепторная способность и дипольный момент молекул. Сконструированная QSAR модель имеет более высокие статистические характеристики по сравнению с моделями, опубликованными в литературе.
нейротоксичность
QSAR
HYBOT
1. Куценко С.А. Основы токсикологии. – СПб.: Фолиант, 2004. – 720 с.
2. Осипов О.А., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. – М.: Высшая школа, 1971. – 416 с.
3. Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics) № 990090 от 26 февраля 1999 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
4. Форсайт Дж., Малькольм М., Моулер К. Машинные методы математических вычислений. – М.: Мир, 1980. – 280 с.
5. Cronin M.T.D. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of the acute sublethal neurotoxicity of solvents // Toxicology in Vitro. 1996. Vol. 10. № 2. P. 103-110.
6. Estrada E., Molina E., Uriarte E. Quantitative structure-toxicity relationships using tops-mode. 2. Neurotoxicity of a non-congeneric series of solvents // SAR QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 12. № 5. P. 445-459.
7. Frantik E., Hornychova M., Horvath M. Relative acute neurotoxicity of solvents: isoeffective air concentrations of 48 compounds evaluated in rats and mice // Environ. Res. 1994. Vol. 66. № 2. P. 173-185.
8. URL: http://www.oecd.org/dataoecd/33/37/37849783.pdf (дата обращения: 17.09.2014).

Важным свойством химических соединений является их токсичность. Среди различных видов токсичности особое место занимает нейротоксичность, которая в той или иной степени присуща всем веществам [1]. Для исследования биологической активности химических соединений, в том числе и токсичности, с успехом используются методы QSAR. В настоящее время известно ограниченное количество данных по нейротоксичности, которые могли бы быть применены в QSAR исследованиях. Одним из таких массивов являются данные работы [7], которые были неоднократно использованы для создания регрессионных моделей на основе топологических и физико-химических дескрипторов [5, 6].

Цель настоящего исследования состояла в создании новых количественных моделей «структура – нейротоксичность» с высокими статистическими характеристиками на основе небольшого количества интерпретируемых физико-химических дескрипторов.

Материалы и методы исследования

Данные по острой сублетальной токсичности (EC30, мкМ/л, ингаляционно, 4 часа) 47 органических растворителей были взяты из работы [5]. Физико-химические молекулярные дескрипторы рассчитывали с использованием компьютерной программы HYBOT [3]. Ряд дескрипторов включал в себя: поляризуемость (α, Å3), максимальный положительный атомный заряд (max(Q+)), сумму положительных атомных зарядов (S(Q+)), сумму положительных атомных зарядов/α (S(Q+)/α), максимальный свободноэнергетический Н-акцепторный дескриптор (max(Ca)), сумму свободноэнергетических Н-акцепторных дескрипторов (S(Ca)) В работе также были использованы экспериментальные значения дипольных моментов (m, Д) [2]. Регрессионный анализ проводили на основе алгоритма SVD [4]. В качестве статистических характеристик полученных моделей использовали: n – число точек, m – число дескрипторов, r2 – коэффициент детерминации, rmsec – среднеквадратичное отклонение, q2 и rmsecv – коэффициент детерминации и среднеквадратичное отклонение в условиях кросс-валидации с выбором по одному, соответственно. В качестве оценок погрешности коэффициентов моделей использовали стандартные ошибки. Расчет регрессионных моделей выполняли путем перебора всех возможных комбинаций дескрипторов. Лучшие модели определяли по минимальной величине rmsec.

Результаты исследования и их обсуждение

В структурном плане анализируемые органические растворители представляют собой довольно разнородный ряд (табл. 1). В их состав входят: алканы, алкены и их хлорпроизводные, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, бензол и его производные, производные пиридина. Представленные данные по нейротоксичности свидетельствуют о достаточно широком диапазоне изменения моделируемой активности, который составляет 2.37 логарифмических единиц. В настоящей работе были использованы физико-химические параметры (поляризуемость, атомные заряды, дипольный момент, дескрипторы водородной связи), которые непосредственно связаны с теоретическим описанием межмолекулярных взаимодействий. Эти дескрипторы имели следующие диапазоны изменения: α: 6.43÷15.94 Å3, max(Q+): 0.01÷0.24, S(Q+): 0.01÷0.87, S(Q+)/α: 0.002÷0.081, max(Ca): 0.00÷2.47, S(Ca): 0÷3.19, m: 0.00÷2.76 Д.

Таблица 1

Названия, острая сублетальная нейротоксичность EC30 (мкМ/л) и молекулярные физико-химические дескрипторы: α (Å3), max(Q+), S(Q+), S(Q+)/α, max(Ca), S(Ca), m (Д) исследованных соединений

Соединение

log(1/EC30)

α

max(Q+)

S(Q+)

S(Q+)/α

max(Ca)

S(Ca)

m

1

н-Пентан

-2.94

9.95

0.03

0.36

0.037

0.00

0.00

0.00

2

Метилацетат

-2.77

6.71

0.24

0.54

0.081

1.50

1.65

1.67

3

1-Пропанол

-2.71

6.92

0.10

0.39

0.056

1.61

1.61

1.65

4

Этилацетат

-2.58

8.54

0.24

0.61

0.072

1.54

1.69

1.74

5

н-Гексан

-2.50

11.78

0.03

0.44

0.037

0.00

0.00

0.00

6

Пропилацетат

-2.44

10.38

0.24

0.68

0.066

1.50

1.65

1.80

7

Бутилацетат

-2.32

12.21

0.24

0.75

0.062

1.47

1.62

1.84

8

2-Метил-1-пропанол

-2.19

8.75

0.11

0.46

0.053

1.57

1.57

1.66

9

Циклогексан

-2.17

11.01

0.03

0.41

0.037

0.00

0.00

0.00

10

Ацетон

-2.16

6.43

0.10

0.31

0.048

1.79

1.79

2.70

11

1-Бутанол

-2.15

8.75

0.10

0.46

0.053

1.60

1.60

1.62

12

Циклогексилацетат

-2.08

15.11

0.24

0.87

0.058

1.52

1.68

1.90

13

н-Гептан

-2.05

13.62

0.03

0.51

0.037

0.00

0.00

0.00

14

Диэтиловый эфир

-1.98

8.75

0.05

0.45

0.051

1.54

1.54

1.24

15

Дихлорметан

-1.91

6.47

0.04

0.08

0.012

0.15

0.30

1.61

16

Диоксан

-1.88

8.61

0.06

0.65

0.075

1.48

2.96

0.40

17

1,2-Дихлорэтен

-1.87

8.11

0.04

0.08

0.009

0.15

0.42

1.28

18

3-Метил-1-бутанол

-1.85

10.59

0.11

0.53

0.050

1.62

1.62

1.72

19

1-Пентанол

-1.83

10.59

0.11

0.53

0.050

1.61

1.61

1.66

20

2-Пропанол

-1.82

6.92

0.11

0.39

0.057

1.69

1.69

1.75

21

Дисульфид углерода

-1.75

8.83

0.01

0.01

0.002

1.59

3.19

0.00

22

2-Бутанон

-1.71

8.27

0.10

0.38

0.046

1.91

1.91

2.76

23

Тетрагидрофуран

-1.70

7.98

0.05

0.41

0.052

1.66

1.66

1.71

24

2-Бутанол

-1.65

8.75

0.11

0.46

0.053

1.62

1.62

1.65

25

Бензол

-1.58

10.43

0.03

0.21

0.020

0.11

0.64

0.00

26

1,1,1-Трихлорэтан

-1.48

10.23

0.04

0.15

0.015

0.07

0.21

1.57

27

4-Ксилол

-1.45

14.10

0.04

0.33

0.023

0.10

0.60

0.00

28

1,2,4-Триметилбензол

-1.42

15.94

0.04

0.39

0.024

0.11

0.54

0.30

29

Тетрахлорметан

-1.40

10.32

0.08

0.08

0.008

0.16

0.63

0.00

30

Хлорбензол

-1.40

12.36

0.04

0.20

0.016

0.25

0.63

1.58

31

1,2-Дихлорэтан

-1.36

8.30

0.04

0.15

0.019

0.38

0.76

1.75

32

3-Ксилол

-1.36

14.10

0.04

0.33

0.023

0.11

0.56

0.35

33

Трихлорэтен

-1.32

10.04

0.04

0.08

0.008

0.15

0.52

0.80

34

1,2,3-Триметилбензол

-1.30

15.94

0.04

0.39

0.024

0.12

0.63

0.56

35

Стирол

-1.30

13.91

0.04

0.27

0.019

0.22

0.85

0.37

36

Тетрахлорэтен

-1.30

11.96

0.02

0.04

0.003

0.15

0.71

0.00

37

1,3,5-Триметилбензол

-1.26

15.94

0.04

0.39

0.024

0.14

0.70

0.00

38

Циклогексанон

-1.26

11.16

0.10

0.49

0.044

2.06

2.06

2.75

39

Трихлорметан

-1.26

8.39

0.05

0.09

0.011

0.08

0.24

1.18

40

Толуол

-1.26

12.27

0.04

0.27

0.022

0.10

0.51

0.40

41

1,1,2-Трихлорэтан

-1.23

10.23

0.05

0.15

0.014

0.38

0.69

1.36

42

Пиридин

-1.20

9.73

0.04

0.28

0.029

2.47

2.92

2.21

43

2-Ксилол

-1.18

14.10

0.04

0.33

0.023

0.10

0.62

0.52

44

Пропилбензол

-1.15

15.94

0.04

0.41

0.025

0.12

0.71

0.40

45

Этилбензол

-1.00

14.10

0.04

0.33

0.024

0.11

0.65

0.40

46

3-Метилпиридин

-0.83

11.56

0.05

0.34

0.030

1.87

2.33

2.30

47

1,1,2,2-Тетрахлорэтан

-0.57

12.16

0.05

0.15

0.012

0.15

0.60

1.70

В табл. 2 представлены регрессионные модели нейротоксичности, включающие в себя от 1 до 6 дескрипторов. Для того чтобы выявить среди них наиболее адекватную модель, был проведен анализ зависимости величины rmsec от числа дескрипторов m. После модели 4 величина rmsec практически не меняется, поэтому она была выбрана в качестве основной для дальнейшей работы. Соответствующее уравнение (1) имеет достаточно хорошие статистические характеристики, которые, однако, могут быть улучшены путем дальнейшей обработки.

Таблица 2

Статистические характеристики и физико-химические дескрипторы регрессионных моделей «структура – нейротоксичность»

n

m

r2

rmsec

q2

rmsecv

Дескрипторы

1

47

1

0.442

0.40

0.396

0.42

S(Q+)/α

2

47

2

0.534

0.37

0.488

0.39

α, S(Q+)

3

47

3

0.688

0.31

0.599

0.35

α, S(Q+), µ

4

47

4

0.740

0.28

0.556

0.37

α, S(Q+), S(Ca), µ

5

47

5

0.760

0.28

0.584

0.36

α, max(Q+), S(Q+), S(Ca), µ

6

47

6

0.776

0.27

0.495

0.41

α, max(Q+), S(Q+), max(Ca), S(Ca), µ

log(1/EC30) = –3.21(±0.24) + 0.170(±0.019)α – 2.29(±0.25)S(Q+) +

+0.190(±0.065)S(Ca) +0.246(±0.063)µ (1)

(n=47; r2=0.740; rmsec=0.28; q2=0.556; rmsecv=0.37).

Одной из стандартных процедур при исследовании регрессионных QSAR моделей является анализ Y-выбросов. При использовании этого подхода для анализа модели (1) было установлено, что в случае н-пентана, диоксана и дисульфида углерода отклонение рассчитанных величин нейротоксичности от экспериментальных значений превышает двукратную величину rmsec. Следует отметить, что в регрессионных моделях других авторов также фиксируется наличие Y-выбросов. Так, в работе [5] в качестве таких статистических выбросов фигурируют 4 молекулы: н-пентан, н-гексан, н-гептан и циклогексан, а в работе [6] – циклогексилацетат и диоксан. Несмотря на то, что регрессионные модели созданы на основе различных по своей природе дескрипторах, частичное совпадение результатов может свидетельствовать о наличии каких-то систематических погрешностей, связанных, например, с выходом указанных соединений из структурной области применения моделей.

В результате исключения Y-выбросов из анализируемой серии была получена модель (2), которая характеризуется высокими статистическими характеристиками и соответствует современным требованиям, предъявляемым к QSAR моделям [8].

log(1/EC30) = -3.08(±0.21) + 0.169(±0.016)α -2.61(±0.23)S(Q+) +0.238(±0.085)S(Ca) +0.204(±0.072) (2)

(n=44; r2=0.823; rmsec=0.23; q2=0.776; rmsecv=0.26).

Так, в частности, r2>0.6, q2>0.5, r2-q2<0.2. Следует подчеркнуть, что модель (2) имеет очевидные преимущества по сравнению с предшествующими регрессионными уравнениями. По сравнению с моделью, представленной в работе [5] (r2=0.503, s=0.388), уравнение (2) имеет более высокий коэффициент корреляции и более низкую величину среднеквадратичного отклонения. По отношению к модели, разработанной авторами публикации [6], кроме вышеперечисленных достоинств, следует причислить наличие меньшего числа коэффициентов в уравнении (5 против 7).

Также необходимо отметить отсутствие в разработанной модели трудно интерпретируемых топологических дескрипторов. Использованные нами переменные имеют ясный физико-химический смысл. Так, из полученной модели (2) следует, что к увеличению нейротоксичности ведет увеличение поляризуемости, Н-акцепторной способности и дипольного момента молекул. Уменьшению активности способствует увеличение суммарного атомного заряда молекул. При этом основной вклад в моделируемое свойство вносят поляризуемость и суммарный атомный заряд молекул. Полученные данные открывают дополнительные возможности при решении как прямой (предсказание нейротоксичности для новых соединений), так и обратной задачи QSAR (конструирование молекул с заданным уровнем нейротоксичности).

Выводы

1. Установлено, что разработанная QSAR модель острой сублетальной нейротоксичности ряда органических растворителей по отношению к крысам имеет более высокие статистические характеристики по сравнению с известными в литературе моделями.

2. Выявлено, что нейротоксичность исследованных соединений зависит от таких молекулярных дескрипторов, как поляризуемость, сумма атомных зарядов, Н-акцепторная способность, дипольный момент.


Библиографическая ссылка

Григорьев В.Ю., Раевская О.Е., Раевский О.А. РЕГРЕССИОННАЯ QSAR МОДЕЛЬ ОСТРОЙ СУБЛЕТАЛЬНОЙ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПО ОТНОШЕНИЮ К КРЫСАМ // Современные наукоемкие технологии. – 2014. – № 10. – С. 50-53;
URL: http://top-technologies.ru/ru/article/view?id=34723 (дата обращения: 10.04.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074