Научный журнал

Современные наукоемкие технологии

ISSN 1812-7320

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,940

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Григорьев В.Ю. 1 Раевская О.Е. 1 Раевский О.А. 1

---

1 ФГБУН «Институт физиологически активных веществ Российской академии наук»

Разработана регрессионная модель острой сублетальной нейротоксичности 44 органических растворителей по отношению к крысам. Установлено, что моделируемая биологическая активность зависит от таких дескрипторов, как поляризуемость, сумма парциальных атомных зарядов, Н-акцепторная способность и дипольный момент молекул. Сконструированная QSAR модель имеет более высокие статистические характеристики по сравнению с моделями, опубликованными в литературе.

Статья в формате PDF

929 KB

нейротоксичность

QSAR

HYBOT

1. Куценко С.А. Основы токсикологии. – СПб.: Фолиант, 2004. – 720 с.

2. Осипов О.А., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. – М.: Высшая школа, 1971. – 416 с.

3. Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics) № 990090 от 26 февраля 1999 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

4. Форсайт Дж., Малькольм М., Моулер К. Машинные методы математических вычислений. – М.: Мир, 1980. – 280 с.

5. Cronin M.T.D. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of the acute sublethal neurotoxicity of solvents // Toxicology in Vitro. 1996. Vol. 10. № 2. P. 103-110.

6. Estrada E., Molina E., Uriarte E. Quantitative structure-toxicity relationships using tops-mode. 2. Neurotoxicity of a non-congeneric series of solvents // SAR QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 12. № 5. P. 445-459.

7. Frantik E., Hornychova M., Horvath M. Relative acute neurotoxicity of solvents: isoeffective air concentrations of 48 compounds evaluated in rats and mice // Environ. Res. 1994. Vol. 66. № 2. P. 173-185.

8. URL: http://www.oecd.org/dataoecd/33/37/37849783.pdf (дата обращения: 17.09.2014).

Важным свойством химических соединений является их токсичность. Среди различных видов токсичности особое место занимает нейротоксичность, которая в той или иной степени присуща всем веществам [1]. Для исследования биологической активности химических соединений, в том числе и токсичности, с успехом используются методы QSAR. В настоящее время известно ограниченное количество данных по нейротоксичности, которые могли бы быть применены в QSAR исследованиях. Одним из таких массивов являются данные работы [7], которые были неоднократно использованы для создания регрессионных моделей на основе топологических и физико-химических дескрипторов [5, 6].

Цель настоящего исследования состояла в создании новых количественных моделей «структура – нейротоксичность» с высокими статистическими характеристиками на основе небольшого количества интерпретируемых физико-химических дескрипторов.

Материалы и методы исследования

Данные по острой сублетальной токсичности (EC30, мкМ/л, ингаляционно, 4 часа) 47 органических растворителей были взяты из работы [5]. Физико-химические молекулярные дескрипторы рассчитывали с использованием компьютерной программы HYBOT [3]. Ряд дескрипторов включал в себя: поляризуемость (α, Å3), максимальный положительный атомный заряд (max(Q+)), сумму положительных атомных зарядов (S(Q+)), сумму положительных атомных зарядов/α (S(Q+)/α), максимальный свободноэнергетический Н-акцепторный дескриптор (max(Ca)), сумму свободноэнергетических Н-акцепторных дескрипторов (S(Ca)) В работе также были использованы экспериментальные значения дипольных моментов (m, Д) [2]. Регрессионный анализ проводили на основе алгоритма SVD [4]. В качестве статистических характеристик полученных моделей использовали: n – число точек, m – число дескрипторов, r2 – коэффициент детерминации, rmsec – среднеквадратичное отклонение, q2 и rmsecv – коэффициент детерминации и среднеквадратичное отклонение в условиях кросс-валидации с выбором по одному, соответственно. В качестве оценок погрешности коэффициентов моделей использовали стандартные ошибки. Расчет регрессионных моделей выполняли путем перебора всех возможных комбинаций дескрипторов. Лучшие модели определяли по минимальной величине rmsec.

Результаты исследования и их обсуждение

В структурном плане анализируемые органические растворители представляют собой довольно разнородный ряд (табл. 1). В их состав входят: алканы, алкены и их хлорпроизводные, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, бензол и его производные, производные пиридина. Представленные данные по нейротоксичности свидетельствуют о достаточно широком диапазоне изменения моделируемой активности, который составляет 2.37 логарифмических единиц. В настоящей работе были использованы физико-химические параметры (поляризуемость, атомные заряды, дипольный момент, дескрипторы водородной связи), которые непосредственно связаны с теоретическим описанием межмолекулярных взаимодействий. Эти дескрипторы имели следующие диапазоны изменения: α: 6.43÷15.94 Å3, max(Q+): 0.01÷0.24, S(Q+): 0.01÷0.87, S(Q+)/α: 0.002÷0.081, max(Ca): 0.00÷2.47, S(Ca): 0÷3.19, m: 0.00÷2.76 Д.

Таблица 1

Названия, острая сублетальная нейротоксичность EC₃₀ (мкМ/л) и молекулярные физико-химические дескрипторы: α (ų), max(Q⁺), S(Q+), S(Q⁺)/α, max(C_a), S(C_a), m (Д) исследованных соединений

В табл. 2 представлены регрессионные модели нейротоксичности, включающие в себя от 1 до 6 дескрипторов. Для того чтобы выявить среди них наиболее адекватную модель, был проведен анализ зависимости величины rmsec от числа дескрипторов m. После модели 4 величина rmsec практически не меняется, поэтому она была выбрана в качестве основной для дальнейшей работы. Соответствующее уравнение (1) имеет достаточно хорошие статистические характеристики, которые, однако, могут быть улучшены путем дальнейшей обработки.

Таблица 2

Статистические характеристики и физико-химические дескрипторы регрессионных моделей «структура – нейротоксичность»

log(1/EC₃₀) = –3.21(±0.24) + 0.170(±0.019)α – 2.29(±0.25)S(Q⁺) +

+0.190(±0.065)S(C_a) +0.246(±0.063)µ (1)

(n=47; r²=0.740; rmsec=0.28; q²=0.556; rmsecv=0.37).

Одной из стандартных процедур при исследовании регрессионных QSAR моделей является анализ Y-выбросов. При использовании этого подхода для анализа модели (1) было установлено, что в случае н-пентана, диоксана и дисульфида углерода отклонение рассчитанных величин нейротоксичности от экспериментальных значений превышает двукратную величину rmsec. Следует отметить, что в регрессионных моделях других авторов также фиксируется наличие Y-выбросов. Так, в работе [5] в качестве таких статистических выбросов фигурируют 4 молекулы: н-пентан, н-гексан, н-гептан и циклогексан, а в работе [6] – циклогексилацетат и диоксан. Несмотря на то, что регрессионные модели созданы на основе различных по своей природе дескрипторах, частичное совпадение результатов может свидетельствовать о наличии каких-то систематических погрешностей, связанных, например, с выходом указанных соединений из структурной области применения моделей.

В результате исключения Y-выбросов из анализируемой серии была получена модель (2), которая характеризуется высокими статистическими характеристиками и соответствует современным требованиям, предъявляемым к QSAR моделям [8].

log(1/EC₃₀) = -3.08(±0.21) + 0.169(±0.016)α -2.61(±0.23)S(Q⁺) +0.238(±0.085)S(C_a) +0.204(±0.072) (2)

(n=44; r²=0.823; rmsec=0.23; q²=0.776; rmsecv=0.26).

Так, в частности, r2>0.6, q2>0.5, r2-q2<0.2. Следует подчеркнуть, что модель (2) имеет очевидные преимущества по сравнению с предшествующими регрессионными уравнениями. По сравнению с моделью, представленной в работе [5] (r2=0.503, s=0.388), уравнение (2) имеет более высокий коэффициент корреляции и более низкую величину среднеквадратичного отклонения. По отношению к модели, разработанной авторами публикации [6], кроме вышеперечисленных достоинств, следует причислить наличие меньшего числа коэффициентов в уравнении (5 против 7).

Также необходимо отметить отсутствие в разработанной модели трудно интерпретируемых топологических дескрипторов. Использованные нами переменные имеют ясный физико-химический смысл. Так, из полученной модели (2) следует, что к увеличению нейротоксичности ведет увеличение поляризуемости, Н-акцепторной способности и дипольного момента молекул. Уменьшению активности способствует увеличение суммарного атомного заряда молекул. При этом основной вклад в моделируемое свойство вносят поляризуемость и суммарный атомный заряд молекул. Полученные данные открывают дополнительные возможности при решении как прямой (предсказание нейротоксичности для новых соединений), так и обратной задачи QSAR (конструирование молекул с заданным уровнем нейротоксичности).

Выводы

1. Установлено, что разработанная QSAR модель острой сублетальной нейротоксичности ряда органических растворителей по отношению к крысам имеет более высокие статистические характеристики по сравнению с известными в литературе моделями.

2. Выявлено, что нейротоксичность исследованных соединений зависит от таких молекулярных дескрипторов, как поляризуемость, сумма атомных зарядов, Н-акцепторная способность, дипольный момент.

Библиографическая ссылка