С целью поиска новых и селективных анксиолитиков и антидепрессантов нами был синтезирован ряд производных 5-аминоурацила, аминогруппа которых в положении С-5 пиримидинового ядра входит в состав пирролидинового или пиперазинового цикла.
В качестве исходных соединений для синтеза целевых веществ были использованы урацил и 6 - метилурацил, последний получали конденсацией ацетоуксусного эфира с мочевиной [5]. Урацилы бромировались в среде водной уксусной кислоты и в дальнейшем подвергались N - алкилированию a - хлорэфирами или реакционноспособными бромидами. a-Хлорэфиры синтезировали из соответствующих спиртов и формальдегида по реакции Анри [9]. Алкилирование осуществляли по методу Гилберта-Джонсона, для чего 5 - бромурацил и 5 - бром - 6 - метилурацил превращали в соответствующие триметилсилильные производные путем кипячения в среде гексаметилдисилазана. Алкилирование a - хлорэфирами, фенацилбромидом или п-феноксибензилбромидом проводили в среде безводного 1,2 - дихлорэтана по способу, описанному нами ранее [6]. Заключительное аминирование протекало при кипячении в среде избытка пирролидина, метилпиперазина или фенилпиперазина с использованием безводного 2-бутанола или этоксиэтанола в качестве растворителя по схеме:
где X = ординарная связь, NCH3, NC6H5;
R1 = H, CH3;
R2 = H, CH2OC2H5, CH2OCH2C6H5, CH2C(O)C6H5, CH2C6H4(п-OC6H5).
Исследование психотропных свойств синтезированных соединений осуществлялось с использованием традиционных моделей фармакологи-ческого скрининга in vivo - теста «открытое поле», приподнятого «плюс»-лабиринта, теста форсированного плавания, выработки условной реакции пассивного избегания и определения порога болевой чувствительности при электрораздражении переменным током. Опыты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180 - 250 г. Исследуемые вещества в физиологическом растворе (опытным группам) или физиологический раствор (контрольным группам) вводили внутрибрюшинно за 1 ч до начала тестирования в дозах 10 и 50 мг/кг.
Установлено, что среди всех изученных веществ соединения IV и VI в обеих исследованных дозах проявили в тесте форсированного плавания выраженную антидепрессантную активность. Однако соединение IV увеличивало также двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность в тесте «открытое поле». Таким образом, можно предположить, что 1-бензилоксиметил-5-(N-пирролидино)-6-метилурацил (VI), не оказывая психостимулирующего действия, обладает отчетливыми антидепрессантными свойствами и может служить основой для дальнейшей направленной модификации с целью усиления выявленных психофармакологических эффектов.
Таблица 1. Свойства синтезированных соединений
|
Соеди- нение |
R1 |
R2 |
X |
Выход, % |
Т.пл., °С |
Брутто-формула |
Rf (система) |
|
I |
H |
CH2C6H4(п-OC6H5) |
Связь |
85 |
198-200 |
C21H21N3O3 |
0,56 (B) |
|
II |
H |
CH2C(O)C6H5 |
Связь |
54 |
229-230 |
C16H17N3O3 |
0,31 (B) |
|
III |
H |
CH2OC2H5 |
Связь |
56 |
154-156 |
C11H17N3O3 |
0,77 (A) |
|
IV |
CH3 |
CH2OC2H5 |
Связь |
64 |
158-159 |
C12H19N3O3 |
0,75 (A) |
|
V |
H |
CH2OCH2C6H5 |
Связь |
55 |
155-157 |
C16H19N3O3 |
0,65 (B) |
|
VI |
CH3 |
CH2OCH2C6H5 |
Связь |
60 |
202-203 |
C17H21N3O3 |
0,78 (A) |
|
VII |
H |
CH2OCH2C6H5 |
N(C6H5) |
53 |
163-165 |
C22H24N4O3 |
0,41 (C) |
|
VIII |
H |
H |
N(C6H5) |
61 |
192-194 |
C14H16N4O2 |
0,56 (B) |
|
IX |
H |
H |
N(CH3) |
57 |
291-293 |
C9H14N4O2 |
0,69 (С) |
|
X |
CH3 |
CH2OCH2C6H5 |
N(CH3) |
54 |
184-186 |
C17H22N4O3 |
0,72 (A) |
Примечание: А - этанол-дихлорметан (1 : 9); B - этилацетат; C - этанол-дихлорметан (2 : 8)
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Boer D., Bosman I.J., Hidvegi E. //Forensic Sci. Int. - 2001. - Vol. 121. - No. 1-2. - P. 47-56.
- Eguchi J., Inomata Y., Yuasa T. //Arzneimittelforschung. - 1997. - Bd. 47. - No. 12. - S. 1337-1347.
- Prakash C., Cui D., Baxter J.G. //Drug Metab. Dispos. - 1998. - Vol. 26. - No. 5. - P. 448-456.
- Комиссаров И.В., Харин Н.А., Вошула В.Н. //Xим.-фаpм. жуpн. - 1991. - Т. 25. - Вып. 3. - С. 40-42.
- Wiley J. //Organic Syntheses. - 1937. - Vol. 17. - P. 63.
- Брель А.К., Новиков М.С., Озеров А.А. //В сб.: Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. - Волгоград, 2001. - С. 70-74.
- Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. - М.: Медицина, 1993. - 256 с.
- Островская Р.У. Антидепрессанты и ноотропы. - М.: Медицина, 1982. - С. 101-113.
- Поконова Ю.В. Химия и технология галогенэфиров. - Ленинград: Изд. ЛенГУ, 1982. - 272 с.
Работа представлена на заочную электронную конференцию «Фундаментальные и прикладные проблемы химии», 15-20 октября 2005г. Поступила в редакцию 15.11.2005г.
Библиографическая ссылка
Кубеков К.В., Афанасьева Е.С., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(N-ПИРРОЛИДИНО)- И 5-(N-ПИПЕРАЗИНО)-УРАЦИЛА // Современные наукоемкие технологии. – 2006. – № 3. – С. 62-63;URL: https://top-technologies.ru/ru/article/view?id=22577 (дата обращения: 04.12.2024).