Научный журнал
Современные наукоемкие технологии
ISSN 1812-7320
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,916

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ МОДЕЛИ ПРОНИЦАЕМОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ЦЕНТРАЛЬУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ (CNS) МЕТОДОМ СТРУКТУРНОГО СХОДСТВА

Ярков А.В. 1 Трепалин С.В. 1 Григорьев В.Ю. 1 Раевский О.А. 1
1 ФГБУН «Институт физиологически активных веществ РАН»
Проницаемость в центральную нервную систему (CNS) является ключевым фактором для создания новых лекарственных препаратов для лечения неврологических заболеваний. В настоящей работе проведена классификация проницаемости химических соединений в центральную нервную систему (CNS) c использованием методов структурного сходства (Structural Similarity) и среднеарифметического свойства (Arithmetic Mean Property). В основе метода структурного сходства лежит тот факт, что свойство исследуемого соединения определяется из известных свойств наиболее родственных структурных соединений. На основе этого построена классификационная модель проницаемости химических соединений в нервную систему, результаты классификации которой значительно лучше, чем в широко используемых эмпирических правилах «rule-5» и MPO. Полученная модель довольно проста и может быть использована на ранней стадии поиска новых лекарств.
проницаемость в cns
методы классификации
структурное сходство
1. Adenot M., Lahana R. Blood-Brain Barrier Permeation Models: Determinating between Potential CNS and Non-CNS drugs Including P-Glycoprotein Subtrates // J. Chem .Inf. Comput. Sci. – 2004. – Vol. 44. – P. 239–248.
2. Ghose A.K., Herbertz T., Hudkins R.L., Dorsey B.D., Mallamo J.P. Knowledge-based, central nervous system (CNS) lead selection and lead optimization for CNS drug discovery // ACS Chem. Neurosci. – 2012. – Vol. 3. – P. 50–68.
3. Hou T.J., Xu X.J. ADME Evaluation in Drug Discovery. 3. Modeling Blood-Brain Barrier Partitioning Using Simple Molecular Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 2003. – Vol. 43. – P. 2137–2152.
4. Kelder J., Grootenhuis P.D.J., Bayada D.M., Delbressine L.P.C., Ploemen J.P. 1999. Polar molecular surface as a dominating determinant for oral absorption and brain penetration of drugs // Pharm. Res. – 1999. – Vol. 16. – P. 1514–1519.
5. Kelly M., Mahar D. Passive Pearmibility and P-Glyciprotein-Mediated Efflux Differentiate Central Nervous System (CNS) and Non-CNS Marketed Drugs // J. Pharmacol. Exp. Therapeut. – 2002. М Vol. 303. № 3. – P. 1029–1037.
6. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Del. Rev. – 1997. – Vol. 23. – P. 3–26.
7. Platts J.A., Abraham M.H., Zhao Y.H., Hersey A., Ijaz L., Butina D., Correlation and prediction of a large blood-brain distribution data set – an LFER study // 2001. Eur. J. Med. Chem. Vol. 36. – P. 719–730.
8. Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Modina E.A., Worth A. Prediction of Acute Rodent Toxicity on the Basis of Chemical Structure and Physicochemical Similarity // Molecular Informatics. – 2011. – P. 267–275.
9. Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Modina E.A., Worth A. Prediction of Acute Toxicity to Mice by the Arithmetic Mean Toxicity (AMT) Modelling Approach // SAR & QSAR in Environmental Research. – 2010. – Vol. 21. – P. 265–275.
10. Raevsky O.A., Solodova S.L., Lagunin A.A., Poroikov V.V. Computer Modeling of Blood Brain Barrier Permeability for Physiologically Active Compounds // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. – 2013. – Vol. 7. – P. 95–107.
11. Rose K., L.H. Hall. Modeling Blood-Brain Barrier Partitioning Using the Electrotopological State// J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 2002. – Vol. 42. – P. 651–666.
12. Trepalin S.V., Gerasimenko V.A., Kozyukov A.V., Savchuk N.Ph., Ivaschenko A.A. New Diversity Calculations Algorithms Used for Compound Selection// J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 2002. – Vol. 42. – P. 249–258.
13. Trepalin S.V., Yarkov A.V., CheD: Chemical Database Compilation Tool, Internet Server, and Client for SQL Servers // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 2001. – Vol. 41. – P. 100–107.
14. Wager T.T., Hou X., Verhoest P.R., Villalobos A. Moving beyond rules: the development of a central nervous system multiparameter optimization (CNS MPO) approach to enable alignment of druglike properties // ACS Chem. Neurosci. – 2010. – Vol. 1. – P. 435–439.
15. Young R.C., Mitchell R.C., Brown T.H., Ganellin C.R., Griffiths R., Jones M., Rana K.K., Saunders D., Smith I.R., Sore N.E., Wilks T.J. 1988. Development of a new physicochemical model for brain penetration and its application to the design of centrally acting H2 receptor histamine antagonist // J. Med. Chem. – 1988. – Vol. 31. – P.656–671.

Проницаемость в центральную нервную систему (CNS) является ключевым фактором как для создания новых лекарственных препаратов для лечения неврологических заболеваний, так и для защиты нервной системы от вредных веществ. Использование методов QSAR позволяет оценить возможность проникновения в CNS новых веществ на предварительном этапе испытаний, что значительно сокращает затраты и позволяет оптимизировать работы в конструировании лекарств.

В 1997 году Липинским [6] было предложено «правило-5» для оценки того, чтобы вещество могло быть лекарством для CNS. Это правило включает 5 параметров (Молекулярный вес меньше 500, число атомов доноров и акцепторов водорода а также logP меньше 5, пятый параметр заключается в присутствии везде цифры 5). Это правило значительно повлияло на развитие медицинской химии и упоминается в сотнях публикаций. Позднее Вагер и др. [14] предложили более сложный способ оценки для исследования проницаемости в CNS – метод MPO (Multi Parameter Optimization). В методе использованы шесть физико-химических параметров (logP, logD, MW, TPSA, число атомов – доноров H и pKa для наиболее основного центра). Вместо порогового значения в методе MPO используются нормированные (от 0 до 1) значения каждого параметра, и результат определяется суммой этих нормированных параметров (от 0 до 6). В обзоре [10] описаны другие подходы с использованием других дескрипторов для построения QSAR модели проницаемости химических соединений в центральную нервную систему.

В основе метода структурного сходства лежит тот факт, что свойство исследуемого соединения определяется из известных свойств наиболее родственных структурных соединений (подход, аналогичный методу kNN, k-ближайшего соседа). В рамках этого подхода для каждого рассматриваемого соединения устанавливается ряд структурно-родственных соединений, и среднее арифметическое значение их свойства принимается за рассчитанное значение свойства изучаемого соединения. Выбор родственных соединений может быть проведен также с использованием и других дескрипторов, используемых при исследованиях QSAR, поэтому метод структурного сходства является частным случаем метода AMP (Arithmetic Mean Properties) [8, 9]. Результаты исследований данным методом показывают, что в большинстве случаев достаточно использование трех ближайших соседей. В качестве структурных дескрипторов могут быть использованы индексы схожести Танимото [12]. Таким образом, для каждой молекулы можно определить n наиболее похожих молекул, а исследуемому свойству приписать среднее свойство его ближайших соседей.

Целью данной работы является построение классификационной модели для проницаемости в центральную нервную систему с помощью структурных дескрипторов методом структурного сходства и сравнение полученных результатов с эмпирическими правилами Липински [6] и MPO [14].

Материалы и методы исследования

Созданная нами база данных содержит информацию о проницаемости в CNS 2294 уникальных соединений и процитирована из публикаций [1, 3, 4, 5, 11, 15]. Среди них 1159 соединений считались проницаемыми через CNS, 735 – нет. С помощью алгоритма, описанного в [12] и реализованного в СУБД CheD [13], все соединения были отсортированы в порядке убывания индекса разнообразия и отобрано по пятьсот соединений CNS+ и CNS-. Это позволило отобрать наиболее непохожие соединения для формирования обучающей и тестовой выборок. Каждое пятое соединение из отобранных пятисот было отобрано для формирования тестовой выборки. Таким образом, были сформированы выборки из 400 обучающих соединений и 100 тестовых. Кроме того, были сформированы также внешние тестовые выборки по 50 соединений – лекарств [2], для которых данные по проницаемости в CNS наиболее достоверны. Для полученных выборок была рассчитана матрица схожести Танимото Ti,j [12].

Программа AMP [8, 9] в качестве входной информации использует матрицу схожести Танимото, данные по активности CNS («+» или «–») и число ближайших соседей для расчета активности. В выходном файле для каждого соединения перечисляются номера ближайших структурных соседей и индексы схожести Танимото (Tc) c каждым соседом. Считается, что соединение имеет свойство CNS+ (или CNS-), если большая часть его соседей имеет активность «+» (или «-»).

Результаты исследования и их обсуждение

В таблице представлены результаты моделирования проницаемости в CNS методом структурного сходства и дано сравнение с эмпирическими правилами Липински (правило «5») [6] и MPO [14].

Результаты классификации проницаемости химических соединений в CNS методом структурного сходства.

k

Выборка

Число CNS+

Число

CNS-

Точн. CNS+

Точн. CNS-

Точн. общая

Точн. «5»

Точн. MPO

1

Обуч.(800)

326

312

0,815

0,780

0,798

0,560

0,573

 

Тест(200)

76

85

0,760

0,850

0,805

0,630

0,585

 

Тест(100, вн.)

40

31

0,800

0,620

0,710

0,550

0,520

3

Обуч.(800)

322

314

0,805

0,785

0,795

   
 

Тест(200)

77

84

0,770

0,840

0,805

   
 

Тест(100, вн.)

36

36

0,720

0,720

0,720

   

5

Обуч. (800)

315

308

0,788

0,770

0,779

   
 

Тест(200)

78

79

0,780

0,790

0,785

   
 

Тест(100, вн.)

35

38

0,700

0,760

0,730

   

Примечания. k – число ближайших соседей, число CNS+ и CNS- количество правильно определенных соединений, точность CNS+ CNS- доля правильно классифицированных соединений, точность «5» и MPO – доля правильно классифицированных соединений методами Липински [6] и MPO [14].

Приведенные данные демонстрируют значительное улучшение в точности предсказания проницаемости в CNS по сравнению с эмпирическим правилом – «5» и MPO. Немного выпадает точность в классификации CNS-внешней выборки [2], особенно для одного соседа – 0,62. Это может быть связано с тем, что в обучающей выборке недостаточно структурных фрагментов, представленных во внешней тестовой выборке. Остальные результаты близки к экспериментальной точности определения свойств и могут быть использованы при конструировании перспективных лекарств. Полученная модель очень проста, для ее использования не требуется знания сложных машинно-обучаемых методов и программ. Единственным параметром является структура изучаемого вещества. Кроме того, точность прогноза легко может быть улучшена за счет расширения обучающей выборки и привлечения в нее более разнообразных соединений.


Библиографическая ссылка

Ярков А.В., Трепалин С.В., Григорьев В.Ю., Раевский О.А. КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ МОДЕЛИ ПРОНИЦАЕМОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ЦЕНТРАЛЬУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ (CNS) МЕТОДОМ СТРУКТУРНОГО СХОДСТВА // Современные наукоемкие технологии. – 2015. – № 12-2. – С. 277-279;
URL: http://top-technologies.ru/ru/article/view?id=35253 (дата обращения: 01.04.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074