Научный журнал
Современные наукоемкие технологии
ISSN 1812-7320
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,909

МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ГИПОКСИИ. ПАТОГЕНЕЗ ГИПОКСИЧЕСКОГО НЕКРОБИОЗА

Чеснокова Н.П. Понукалина Е.В. Бизенкова М.Н.
В работе акцентируется внимание на молекулярно-клеточных механизмах развития гипоксий, гипоксического некробиоза, а также механизмах реперфузионного повреждения предварительно ишемизи-рованных тканей. Ведущими патогенетическими звеньями структурной и функциональной дезорганизации клеток в условиях гипоксии различного генеза являются развитие метаболического ацидоза, активация процессов липопероксидации, недостаточность антиокси-дантной системы, усиление продукции лизосомальных ферментов, биологически активных веществ – цитокинов с цитопатогенным действием. В основе развития реперфузионного повреждения в ишемизированных тканях лежат те же факторы, что и при развитии гипоксического некробиоза.

Как известно динамика формирования структурных и функциональных сдвигов в различных органах и тканях при гипоксии определяются в значительной мере темпами ее развития, локализацией  патологии, характером этиологических факторов, инициирующих гипоксию, и особенностями компенсаторно-приспособительных реакций в том или ином органе  [21,29].

 В соответствии с данными литературы устойчивость тканей различных органов и систем к гипоксии широко варьируют. Наиболее чувствительной к гипоксии является  нервная система: при полном прекращении кровотока признаки повреждения коры головного мозга обнаруживаются через несколько секунд. Снижение потребления кислорода на 20% структурами головного мозга вызывает потерю сознания.  Через 56 мин.  аноксии  мозга возникают глубокие структурные изменения нейронов и в продолговатом мозге - через 10-15 мин [5]. 

В сердечной мышце мелкие очаги некроза появляются через 35 мин. с момента развития ишемии, а  крупноочаговый инфаркт миокарда формируется уже спустя 20-30 мин[19]. 

Тем не менее, недостаток кислорода в тканях приводит, прежде всего, к дефициту макроэргических соединений, образуемых в сопряженных с окислительновосстановительными процессами реакциях фосфорилирования на внутренней мембране митохондрий [7,9,15,22].

Основным энергетическим субстратом для нервной системы, а также для  клеток других органов и тканей, является глюкоза. Между тем, при нормальной оксигенации миокарда основным источником его энергетического обеспечения  являются высшие жирные кислоты. Так, при  окислении 1 молекулы пальмитиновой кислоты образуется   130 М АТФ. В условиях ишемии миокарда усиливается конкурентное ингибирование использования жирных кислот лактатом, что приводит к значительному снижению энергообеспечения миокарда. Так, в процессе анаэробных гликолитических реакций энергетический выход на 1 молекулу глюкозы составляет 2 М АТФ [4,21].

В то же время известно, что на каждую молекулу глюкозы, претерпевающую  полное окисление до СО2  и воды в миокарде, печени, почках, т.е. в органах, где функционирует малатаспартатная челночная система, образуется максимум 38 М АТФ [15].

Вышеизложенное свидетельствует о том,  что независимо от характера этиологических факторов и механизмов развития гипоксии, наиболее ранними проявлениями нарушения оксигенации тканей являются сдвиги их энергетического обеспечения и связанные с ними нарушения углеводного, жирового и белкового метаболизма.

 Одним из метаболических признаков гипоксии и соответственно недостаточности энергообеспечения нервной ткани, а также миокарда является снижение уровня креатинфосфата (КФ), выполняющего  роль  не только резервного источника макроэргических фосфатных связей, но и обеспечивающего их транспорт в клетках к местам энергетических трат [20].  Так, уже через несколько секунд мозговая ткань теряет около 70%  КФ,  а через 4045 сек. КФ полностью исчезает  [8]. Почти одновременно падает уровень АТФ, увеличивается концентрация продуктов распада, так называемых метаболитов изнашивания - АДФ, АМФ, НФ, что приводит к увеличению потенциала фосфорилирования, предоставляющего собой отношение:

АДФ + АМФ+НФ

АТФ

Как известно, процессы ресинтеза АТФ в митохондриях тесно связаны  не только с окислительновосстановительными реакциями, но и с реакциями гликолиза, липолиза, протеолиза, являющимися поставщиками АцСоА для цикла Кребса. Установлено, что регулирующими ферментами гликолиза являются фосфорилаза, гексокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа, поэтому их подавление в условиях гипоксии приводит к уменьшению образования свободной энергии и  в ряде случаев, носит необратимый характер. В то же время роль главного регуляторного фермента в последовательных реакциях гликолиза  играет фосфофруктокиназа, которую ингибируют АТФ и цитрат, и стимулируют АМФ и АДФ [4,15,21].

Скорость гликолиза в условиях нормы согласована со скоростью функционирования цикла лимонной кислоты: ни пируват, ни лактат, ни ацетилСоА обычно не накапливаются  в клетках при нормальной оксигенации тканей. Согласованность между скоростью гликолиза и метаболизмом субстратов в цикле Кребса, объясняется тем, что АТФ и НАДН являются общими компонентами для тех и других реакций. В то же время высокие концентрации АТФ и НАДН ингибируют реакции гликолиза. Продукт первой стадии цикла лимонной кислоты - цитрат является аллостерическим ингибитором ключевого фермента гликолиза - фосфофруктокиназы [4,11, 15,27].

 Таким образом, в условиях гипоксии, в случаях увеличения потенцииала фосфорилирования, возникает активация ключевого фермента гликолиза - фосфофруктокиназы (ФФК)  и соответственно возрастание пропускной способности реакции анаэробного гликолиза. При этом резко снижается запас гликогена в сердце, мозге, печени, почках, мышцах и других тканях и соответственно накапливаются продукты гликолитических реакций   молочная и пировиноградная кислоты [4,15,19].

Касаясь значения активации ключевого фермента гликолиза - ФФК в условиях  гипоксии, необходимо отметить достаточно быструю трансформацию  реакций адаптации в реакции дезадаптации, реализуемых при участии этого фермента [12].

Так активация ФФК на начальных этапах ишемического или гипоксического повреждения клеток приводит к  усилению мобилизации гликогена, несколько улучшает энергообеспечение тканей.  При этом истощаются запасы гликогена, усилиивается ацидоз, приводящий  на пике своего развития к подавлению ФФК, и соответственно полной блокаде энергообеспечения клетки [4,21].

Развитие метаболического ацидоза при гипоксических состояниях усугубляяется также недостаточностью реакций окисления жирных кислот, аминокислот, чрезмерным накоплением кислых продуктов метаболизма указанных соединений [11,23,30].

Что касается окисления жирных кислот в митохондриях  и их роли в энергетическом обеспечении тканей, в частности миокарда, следует отметить две главных стадии. На первой стадии происходит последовательное отщепление  двууглеродных фрагментов (в виде ацетилСоА) от карбоксильного конца цепи жирной кислоты в результате цикла ферментативных реакций. При завершении таких 7 циклов в превращениях  16  углеродной цепи пальмитиновой кислоты образуется 8 двууглеродных фрагментов в форме ацетилСоА. На второй стадии окисления жирных кислот ацетильные остатки ацетилСоА окисляются через цикл лимонной кислоты до СО2 и воды в митохондриях [4,15,18].

На обеих стадиях окисления жирных кислот атомы водорода или соответствующие им электроны передаются по митохондриальной цепи переноса электронов на кислород. С этим потоком электронов сопряжен процесс окислительного фосфорилирования АДФ до АТФ. Следовательно, в условиях гипоксии различного генеза блокируются процессы окисления жирных кислот в тканях,  в избытке накапливаются кислые продукты, формируется метаболический ацидоз и соответственно развивается дефицит АТФ, подавление всех энергозависимых реакций [4,15,18,30].

Как известно большую часть метаболической энергии, вырабатываемой в тканях, поставляют процессы окисления углеводов и триацилглицеридов (в среднем 90% всей энергии). Лишь 10-15% энергии поставляется в процессе окисления аминокислот. Если аминокислоты, высвобождающиеся при обычном динамическом обновлении белков не используются для синтеза новых белков, то они подвергаются окислительному расщеплению. В случаях нарушения утилизации глюкозы возникает усиление катаболизма белков, при этом аминокислоты теряют свои аминогруппы, превращаются в α- кетокислоты. Последние в условиях нормальной оксигенации тканей вовлекаются в цикл Кребса с образованием  СО2 и воды. Естественно, что в условиях гипоксии, когда нарушаются окислительновосстановительные реакции в цикле Кребса, развитие метаболического ацидоза усугубляется и за счет избыточного накопления в тканях аминокислот, α-кетокислот [4,15,18].

Касаясь функциональной значимости метаболического ацидоза,  закономерно развивающегося при гипоксиях различного генеза, следует отметить ряд последующих неспецифических метаболических и функциональных расстройств, представляющих собой динамическую трансформацию реакций адаптации в реакции дезадаптации.

Как известно, типовой реакцией тучных клеток  и тромбоцитов на развитие гипоксии и ацидоза является их дегрануляция с избыточным освобождением в окружающую среду высокоактивных соединений - гистамина, серотонина, ФАТ, ФХЭ, ФХН, лейкотриенов, интерлейкинов [1,13,31,32]. В свою очередь избыточное накопление ионов водорода, биологически активных соединений приводит к резкому увеличению проницаемости биологических мембран за счет структурных переходов в белках и липидах, и проникающих процессов активации свободнорадикального окисления [6,24, 25,27].

Таким образом, среди механизмов, приводящих к повреждению биологических мембран при гипоксии различного генеза, необходимо выделить следующие:

  1. развитие метаболического ацидоза,
  2. выброс вазоактивных соединений тучными клетками,
  3. активацию процессов липопероксидации,
  4. высвобождение лизосомальных гидролаз при дезорганизации лизосомальных мембран с последующим усугублением метаболических сдвигов.

 Очевидно, что развитие гипоксиического некробиоза связано в значительной мере с дезорганизацией цитоплазматических, лизосомальных, митохондриииальных, и др. биологических внутриклеточных мембран, формирующих отдельные функциональные и структурные компартменты.

Причем, наиболее ранние расстройства возникают  у градиентсоздающих и сократительных систем клеток.

Как известно, одним из наиболее энергоемких ферментов является Na,КАТФаза, обеспечивающая трансмембранный перенос ионов против градиента концентрации и поддерживающая таким образом уровень потенциала покоя клетки и ее возбуждение. Развитие гипоксического состояния, дефицит макроэргов, увеличение пассивной проницаемости цитоплазматических мембран клеток при  их дезорганизации  в условиях гипоксии приводят к развитию вначале частичной, а затем стойкой деполяризации клеток, невозможности их реполяризации и соответственно к отсутствию формирования потенциала действия, подавлению функциональной активности клеток. Одним из последствий подавления  Na,КАТФаза и дезорганизации структурных компонентов цитоплазматических мембран, белков и липидов является избыточное проникновение в цитоплазму   Na+ и Н2О с последующей гипергидратацией, развитием отека и «мутного набухания» клетки. Внутриклеточные гипергидратации - один их типичных признаков ранней обратимой стадии некробиоза клеток при гипоксиях [4,15,18,21,30].

 Важнейшим фактором повреждения клеток при гипоксии являются иона кальция. Как известно внутриклеточная концентрация кальция в состоянии покоя поддерживается в среднем на уровне 107М, что в 100.000 раз меньше, чем  в межклеточной жидкости. В период возбуждения кальций проникает из внеклеточной среды в клетку через потенциалзависимые кальциевые каналы. При этом возникает активация фосфолипазы С и образование липидных внутриклеточных посредников   диацилглицерина и инозинфосфамина. Цитоплазматический кальций взаимодействует  с кальмодулином - внутриклеточным   рецептором  с последующей активацией кальмодулинзависимых протеинкиназ  и включением тех или иных внутриклеточных реакций [19].

В условиях гипоксии, дефицита энергетического обеспечения клеток возникает недостаточность механизмов инактивации цитоплазматического кальция   и удаления его из клеток в связи  с подавлением активности АТФзависимого Санасоса, натрийкальциевого обменного механизма, дестабилизацией митохондриальных мембран и мембран эндоплазматического ретикулума, играющих в условиях нормы важную роль в поддержании баланса внутриклеточного кальция. При избытке внутриклеточного кальция усугубляются процессы  набухания митохондрий, усиливается дефицит АТФ и подавление всех энергозависимых реакций в клетке [3,16]. Избыток кальция активизирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК, индуцирует апоптоз. При высоком уровне внутриклеточного кальция активизируются нейтральные протеазы - кальципаины, разрушающие цитоскелет клетки, в частности белки фоурин и Вактин, лизирующие рецепторы и протеинкиназу С [11,16,19].

При гипоксическом некробиозе вокруг гибнущих клеток возникает кальцийзависимая активация системы комплемента, активация  коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также фибринолиза и калликреинкининовой системы [11,30].

Активация под влиянием кальция  мембранных фосфолипаз приводит к дальнейшей дезинтеграции мембран клеток, активации циклооксигеназы и липооксигеназы с последующим образованием простагландинов, лейкотриенов, свободных радикалов с выраженным цитотоксическим действием [17, 28,32].

Чрезвычайно важна роль дезинтеграции митохондриальных мембран в механизмах гипоксического некробиоза клеток [25].

Как известно в клетках эукариот все специфические дегидрогеназы принимают участие в окислении пирувата и других субстратов, локализованных в митохондриальном матриксе.  Во внутренней мембране митохондрий локализуются переносчики электронов, составляющие дыхательную цепь и ферменты, катализирующие синтез АТФ из АДФ и фосфата [15,21].

В связи с этим очевидно, что продукты гликолиза, липолиза, протееолиза, вовлекаемые через ацетил-СоА в цикл Кребса, а также АДФ должны пройти через обе митохондриальные мембраны. В то время как новообразованные АТФ проникают из внутренней мембраны митохондрий   в цитоплазму клетки и далее к местам энергетических трат. Установлено, что наружная мембрана легко проницаема для всех молекул и ионов небольшого размера, в то время как во внутренней мембране имеются специальные ферментативные транспортные системы, обеспечивающие  трансмембранный  перенос ионов и различных соединений [24,25].

Согласно хемиосматической гипотезе функция переноса электронов, происходящего на внутренней  митохондриальной мембране, заключается в том, чтобы откачивать ионы Н+ из матрикса митохондрий в наружную среду для создания градиента концентрации ионов Н+ между двумя водными фазами, разделяемыми внутренней мембранной митохондрий,  и соответственно накопления потенциальной энергии. Очевидно, что при нарушении целостности структуры митохондриальной мембраны  в условиях гипоксии возникает утечка ионов Н+ через мембраны, в процессе которой не исключается возможность образования активных форм кислорода с одной стороны, и недостаточным ресинтезом  АТФ с другой [4,15,21,24,25].

Таки образом, при избыточном накоплении ионов кальция в клетке, активации процессов липопероксидации  при гипоксиях различного генеза резко повышается проницаемость митохондриальных мембран, возникает набухание митохондрий, пространственная дезориентация ферментативных систем  транспорта электронов, синтеза АТФ. В результате происходит  разобщение окислительного фосфорилирования и дыхания и соответственно подавление всех энергозависимых систем клетки: синтеза белка, трансмембранного переноса ионов, сопряжения процессов возбуждения и сокращения в  мышечных  структурах и т.д. [4,11,15,21].

В процессе набухания митохондрий энергия потока электронов трансформируются в тепловую энергию.

Наряду с локальными и системными метаболическими сдвигами в тканях, обусловленными гипоксией, ацидозом, активизацией процессов липопероксидации при гипоксиях различного генеза, возникает комплекс метаболических и функциональных сдвигов, обусловленных выбросом гормонов адаптации - катехоламинов, глюкокортикоидов.

При чрезмерной активации симпатоадреналовой системы (САС) реакции адаптации довольно быстро трансформируется в дезадаптационные процессы [10]. Вопервых, при  активации освобождения норадреналина происходит спазм сосудов  периферических органов и тканей и соответственно усугубление циркуляторной гипоксии.  На фоне активации САС при участии постсинаптических βадренорецепторов возможна активация процессов гликолиза, гликогенолиза, липолиза, что, безусловно, усугубляет развитие ацидотических сдвигов, свойственных гипоксии [12].

Усиление адренергических  влияний закономерно сопровождается активацией процессов липопероксидации, что вносит весомый вклад в механизмы развития гипоксического некробиоза клеток органов и тканей, чувствительных к ишемии.

 Синхронно с освобождением катехоламинов в условиях гипоксического стресса выбрасываются глюкокортикоиды, индуцирующие процессы лизиса и апоптоза в лимфоидной ткани, блокирующие процессы пролиферации и репаративной регенерации в ряде внутренних органов.

МЕХАНИЗМЫ РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ИШЕМИЗИРОВАННЫХ ТКАНЕЙ

Комплексная терапия при ишемиических поражениях мозга, миокарда и других органов направлена на нормализацию кровотока и соответственно усиление оксигенации тканей.

 На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии с использованием - ингибиторов АПФ, βадреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, антикоагулянтов, препаратов, препятствующих дис - и гиперлипидемии и т.д., в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий, как  путем   фармакологического воздействия, так и инвазивного вмешательства [20].

Однако накопленные данные Клинических и экспериментальных исследований указывают, что примерно в 30% наблюдений  развивается, так называемый  «синдром реперфузии», обусловленный неспособностью энергетической системы кардиомиоцитов  утилизировать поступающий кислород и субстраты синтеза АТФ. При этом  на начальных этапах постокклюзионной реперфузии возникают тяжелые осложнения, в частности, в ранее ишемизированном миокарде возможны  нарушения ритма, включая фибрилляцию желудочков, возможно развитие отека, геморрагий в структурах ранее ишемиизированного мозга в постокклюзионный период [2, 14,19,26].

Несмотря на то, что гипоксия и гипероксия тканей являются диаметрально   противоположными процессами, механизмы метаболических расстройств в ранний постокклюзионный период, по существу, во многом аналогичны таковым в условиях ишемии тканей или гипоксии другого генеза и являются их логическим продолжением и усугублением.

 В основе реперфузионных осложнений лежит избыточное поступление электролитов - кальция, натрия, а также воды, глюкозы, кислорода и других субстратов к  альтерированным или некротизированным тканям, потерявшим способность их метаболизировать в типовых окислительновосстановительных реакциях, а также в реакциях гликолиза, липолиза, протеолиза [19,21].

Повышение пассивной проницаемости цитоплазматических, митохондрииальных, лизосомальных и др. мембран, а также подавление активного энергозависимого транспорта электролитов, формирующихся в условиях гипоксии, и  обеспечивают беспрепятственное проникновение в альтерированные клетки воды и растворимых в ней осмотически активных соединений, поступающих  в ишемизированную ткань в условиях ее реперфузии [21,27].

При избыточном поступлении в клетку натрия возникает смена частичной деполяризация клеток стойкой деполяризацией и вместо повышения возбудимости и функциональной активности формируется резкое снижение возбудимости и соответственно функции клеток [31].

Избыточное накопление кальция в тканях в ранний постокклюзионный период приводит к дальнейшей активации мембранных фосфолипаз и дезинтеграции клеточных мембран, а активация под влиянием ионов кальция циклооксигеназы и липооксигеназы обеспечивает избыточное образование простагландинов и лейкотриенов, индуцирующих развитие перифокальной воспалительной реакции [11, 19].

Развитие набухания митохондрий в период гипоксии, обусловленное чрезмерным поступлением в них кальция, калия, фосфатов и воды, приводит к нарушению утилизации субстратов в окислительновосстановительных реакциях, разобщению процессов окислительного фосфорилирования и дыхания, дефициту АТФ и ограничению всех энергозависимых реакций. В связи и этим  усиление притока к ранее ишемизированным клеткам различных субстратов синтеза макроэргов не  является фактором срочной восстановительной регенерации субклеточных фракций, в частности митохондрий [4,15]: так как  проникающие с кровью субстраты не используются в должной мере или вообще не подвергаются метаболизму в аэробных реакциях. В то же время возможная активация анаэробного метаболизма усугубляет метаболический ацидоз  и приводит к дальнейшей дестабилизации биологических мембран [24,25,27].

Развитие дезинтеграции, дезагрегации цитоплазматических, лизосомальных, митохондриальных и др. биологических мембран обеспечивает и активацию процессов липопероксидации, усугубляющуюся  в процессе реперфузии ишемизированных тканей.

 При этом источниками свободных радикалов являются процессы липопероксидации, индукцируемые избыточной концентрацией ионов кальция, а также митохондрии с поврежденной внутренней мембранной, обеспечивающей утечку электронов и одноэлектронное восстановление кислорода с образованием супероксиданион  радикала. Свободные радикалы образуются при реперфузии ишемизированной ткани и в процессе взаимопревращений простагландинов, тканевого метаболизма катехоламинов, а также активации ксантиоксидазной систем  [14].

Как указывалось выше, избыточное накопление кальция в ишемизированных структурах в период их реперфузии индуцирует  активацию прокоагулянтных механизмов в окружающих, неповрежденных тканях, приводит к развитию тромбоза, эмболии сосудов с дальнейшим нарушением васкуляризации, трофики, оксигенации альтерированных структур [3,16].

Вышеизложенное делает очевидным большую значимость дестабилизации биологических мембран, нарушения электролитного баланса, энергообеспечения, коагуляционного гемостаза в механизмах развития гипоксического некробиоза и осложнений постокклюзионной реперфузии тканей.

Одним из наиболее  значимых механизмов повреждения клеток в условиях гипоксии и реперфузии ишемизированных тканей является активация процессов липопероксидации, на подавление которых должна  быть направлена комплексная терапия заболеваний, связанных с развитием гипоксии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Абель Г.Н. Воспаление. Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 10. - с. 2933.
  2. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергосистем в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести, 2001, №2, 31-42.
  3. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза // М.: «Ньюдиамед АО». 1999. - 224с.
  4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник. - 3е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704с. - 448 - 451.
  5. Биохимия мозга / Под ред. И.П. Ашмарина и др. Изд. С. Петербургского университета, 1999.
  6. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. Т 6, №12. - С. 1319.
  7. Говорова Л.В., Александрова А.Е., Теплов С.И. Изменение АТФазной активности мозга и эритроцитов при гипоксии // Вопр. мед. химии. - 1975. - Т. 21. - Вып. 1. с. 2326.
  8. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. М., 2003.
  9. Гипоксия и окислительные процесссы / Под ред. К.Н. Конторщиковой. - Н.Новгород, 1992. -с.3944.
  10. Забродин О.Н. Роль симпатикоадреналовой системы в патогенезе травматической болезни // Патофиз. и эксперим. терапия. 1994. №3. - с. 5961.
  11. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - Основы патохимии. - СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 687с. - с.363364.
  12. Зарубина И.В., Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Роль гликолиза в реализации защитных эффектов атмизола при острой гипоксии // Рос. физиол. журн. Им. И.М. Сеченова. - 2000. - Т. 86. №4. - с.440446.
  13. Игнатьева Г.А. иммунная система и патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1997. №4. с. 2637.
  14. Коган А. Х., Кудрин А.Н. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология , 1992, №2, С. 515.
  15. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. М.: «Мир», 1999. с.390422.
  16. Макатария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Научное издание. - М.: «РУССО», 2001. - 704с.
  17. Маянский Д.Н. Проблемы хронического воспаления в современной патофизиологии // Патофиз. и эксперим. терапия. 1994. №1. - с. 4648.
  18. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. И.: Мир. 1977. - с. 111142.
  19. Окороков А.И. Диагностика болезней сердца и сосудов / А.И. Окороков // Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. М.: Мед. лит., 2002. - 464 с.: ил. - с. 92114.
  20. Окороков А.И. Лечение болезней внутренних органов: Т. 3 , кн.1. Лечение болезней сердца и сосудов: М.: Мед. лит., 2002 - 464 .: ил. - с. 48 - 130.
  21. Патологическая физиология и биохимия: Учебное пособие для ВУЗов / М.: Издательство «Экзамен». 2005. - 480с. - с.140151.
  22. Романова В.Е., Чернобаев Г.Н., Дудченко В.В. и др. Влияние хронической ишемии на энергетический обмен мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности // Гипоксия в медицине. - М., 1996. №3. - С. 58.
  23. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. - М.: Медицина. 1994. - с. 89107.
  24. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. // Соросовский Образовательный Журнал, том 7, №6, 2001. - с. 410.
  25. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал, 1996.№3 - с. 416.
  26. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468-469.
  27. Типовые патологические процессы / Н.П. Чеснокова: Монография / Издательство Саратовского медицинского университета. 2004. - 400 с.
  28. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Роль системы нейтрофильных гранулоцитов в формировании особенностей развития патологического процесса // Патофиз. и эксперим. терапия. 1993. №4. - с. 5659.
  29. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней. - М.: Медицина, 1982. - с. 231240.
  30. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. Учебник для медицинских вузов. - СПб: «Специальная литература», 1998. - с. 247 - 261, с. 286 - 295.
  31. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы. Учебник для медицинских вузов. - СПб: «Специальная литература», 1996. - с.5081.
  32. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса // Передовые статьи. Лекции. 1997. - с.37

Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ГИПОКСИИ. ПАТОГЕНЕЗ ГИПОКСИЧЕСКОГО НЕКРОБИОЗА // Современные наукоемкие технологии. – 2006. – № 7. – С. 32-40;
URL: http://top-technologies.ru/ru/article/view?id=22988 (дата обращения: 21.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074