Scientific journal

Modern high technologies

ISSN 1812-7320

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,940

Как известно, гипоксия определяет тяжесть течения ишемического поражения сердца, головного мозга, формирование полиорганной недостаточности при ДВС - синдроме [13,20], шоковых [14] и коллаптоидных состояний [4,18,36], является неизменным спутником заболеваний инфекционной и неинфекционной природы [38], а также стрессовых ситуаций [3,8, 10,40].

Тяжесть течения многих заболеваний и их исход в конечном итоге определяется особенностями вторичных неспецифических метаболических расстройств, степенью дестабилизации клеточных мембран, а также возможностями реактивации структурных и ферментных белков в условиях гипоксии.

Вышеизложенное указывает на необходимость дальнейшей детализации механизмов развития гипоксии на молекулярно-клеточном, органном, системном уровнях, а также патогенетического обоснования новых принципов медикаментозной коррекции метаболических и функциональных сдвигов при указанном типовом патологическом процессе.

В соответствии с общепринятыми классическими описаниями происхождения и классификации гипоксических состояний различают гипоксии экзогенного и эндогенного характера [35].

Гипоксии экзогенного характера могут возникать как следствие уменьшения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе при нормальном общем барометрическом давлении (нормобарическая гипоксия) и при общем снижении барометрического давления (гипобарическая гипоксия) [12]. Патогенетической основой развития гипоксии экзогенного типа является артериальная гипоксемия, а в ряде случаев и гипокапния, развивающаяся в результате компенсаторной гипервентиляции легких, приводящая к нарушениям кислотно-основного состояния и развитию газового алкалоза.

Для оценки закономерностей развития метаболических сдвигов при различных формах патологии более важны представления о современных принципах классификации гипоксий эндогенного типа по этиологическому фактору. В соответствии с этим различают дыхательную гипоксию, сердечно-сосудистую (циркуляторную гипоксию), гемическую или кровяную гипоксию и тканевую гипоксию [17,25,26].

Циркуляторная гипоксия может носить системный характер и развиваться при недостаточности сердечно-сосудистой системы, при ДВС - синдроме, при шоке различного генеза (кардиогенном, вазогенном, гиповолемическом), коллаптоидных состояниях [11,23,27].

Локальная циркуляторная гипоксия возникает при различных местных нарушениях периферического кровообращения: тромбозе, эмболии сосудов, в зоне ишемии, воспаления, стаза и др. формах патологии [23,39].

Дыхательная (респираторная) гипоксия носит системный характер, связана с недостаточностью газообмена в легких при обструктивных, рестриктивных формах дыхательной недостаточности, а также при внелегочных формах патологии, обусловленных нарушением нервной и гуморальной регуляции дыхания, патологией грудной клетки и дыхательной мускулатуры [24].

Ограничение, затруднение внешнего дыхания при гипоксической гипоксии приводят в ряде случаев к развитию гипоксемии и гиперкапнии, т.е. формирование газового ацидоза, а затем и метаболического[24,39].

В основе гемической гипоксии лежит уменьшение кислородной емкости крови в связи со снижением содержания гемоглобина в крови или его качественными сдвигами, например, при образовании карбоксигемоглобина, метгемоглобина и других врожденных или приобретенных аномалиях этого кислород-транспортирующего белка [23,25,26,39].

К настоящему моменту детально описаны механизмы развития следующего варианта патологии дыхания - тканевой гипоксии [35,39]. Последняя возникает в связи с нарушением экстракции кислорода тканями из притекающей крови и неспособностью клеток утилизировать кислород.

Однако пусковые механизмы развития тканевой гипоксии чрезвычайно разнообразны и могут быть связаны со следующими патогенетическими факторами:

1. ингибированием ферментов в процессе специфического и аллостерического связывания его активных центров, конкурентного торможения псевдосубстратами.
2. недостаточностью синтеза ферментов тканевого дыхания при дефиците специфических компонентов, изменениях физико-химических параметров внутренней среды, дефиците макроэргов при гипоксических состояниях любого генеза, поскольку все этапы синтеза ферментных, а также структурных белков в клетке являются энергозависимыми.

Одним из важнейших патогенетических факторов развития тканевой гипоксии является дезинтеграция структуры митохондриальных мембран, возникающая под влиянием различных этиологических факторов бактериально - токсической, иммуноаллергической природы, гормонального дисбаланса, нарушений электролитного баланса, при старении организма [1,23,30].

Тканевая гипоксия, безусловно, возникает вторично при различных видах гипоксий - дыхательной, циркуляторной, гемической, инициирующих развитие ацидоза, активацию процессов липопероксидации, дестабилизацию всех биологических мембран, в том числе и митохондриальных [22].

Общепринятой является точка зрения о том, что в основе развития гипоксии лежат нарушения окислительно-восстановительных реакций в связи с дефицитом кислорода. В то же время высказывается точка зрения о возможности развития субстратного типа гипоксии, обусловленной недостаточностью субстратов окисления, например, глюкозы для нервных клеток, жирных кислот для миокарда [23,25,26,35,39].

Как следует из вышеизложенного, гипоксия, начинаясь как циркуляторная, дыхательная или гемическая, достаточно быстро приобретает смешанный характер.

В последние годы стали выделять 8 типов гипоксий: наряду с дыхательной, гемической, циркуляторной, тканевой, смешанной гипоксией выделяют так называемые гипероксигемическую и гипербарическую гипоксии [9].

В связи с этим, следует отметить, что острая гипоксемия того или иного генеза, а также гипероксия приводят к повреждению мембран митохондрий, пространственной дезорганизации дыхательных ферментативных ансамблей, локализованных на их внутренней мембране и соответственно к развитию тканевой гипоксии. Так что при многих гипоксических состояниях, сопутствующих различным заболеваниям инфекционной и неинфекционной природы, возникает нарушение экстракции кислорода тканями.

Касаясь патогенеза метаболических сдвигов, свойственных гипоксическим состояниям, следует отметить, что в организме человека более 90% всего потребляемого кислорода восстанавливается с участием цитохромоксидазы митохондрий [30,31,32,33], и лишь около 10 % кислорода метаболизируется в тканях с участием оксигеназ: диоксигеназы и монооксигеназы [19].

Наиболее многочисленны и сложны монооксигеназные реакции, протекающие в эндоплазматическом ретикулуме клеток при участии цитохрома Р-450 [10] и обеспечивающие гидроксилирование субстрата (стероидных гормонов, лекарственных препаратов и различных др. соединений) и, как правило, его инактивацию [19].

Диоксигеназы катализируют реакции, в которых в молекулу органического субстрата включаются оба атома молекулы кислорода (например, реакция окисления катехола молекулярным кислородом с раскрытием кольца).

В реакциях, связанных с переносом электронов, т.е. в реакциях окисления-восстановления, где как указывалось выше, используется более 90 % потребляемого кислорода, атомы водорода, отщепленные дегидрогеназами от субстратов в цикле лимонной кислоты, передают свои электроны в цепь переноса электронов и превращаются также в Н⁺. Как известно, помимо 4-х пар атомов водорода, поставляемых каждым оборотом цикла лимонной кислоты, образуются и другие атомы водорода, отщепленные дегидрогеназами от пирувата, жирных кислот и аминокислот в процессе их расщепления до Ацетил-СоА и других продуктов [19,31,32,33,34].

Таким образом, все атомы водорода, отщепляемые дегидрогеназами от субстратов, передают свои электроны в дыхательную цепь к конечному акцептору электронов - кислороду.

Касаясь последовательности транспорта электронов в окислительно-восстановительных реакциях, протекающих на внутренней мембране митохондрий, следует отметить, прежде всего, что от всех НАД-зависимых реакций дегидрирования восстановленные эквиваленты переходят к митохондриальной НАДН-дегидрогеназе, затем через ряд железосерных ферментов передаются на убихинон М цитохрому b. Далее электроны переходят последовательно на цитохромы с₁ и с, затем на цитохромы аа₃ (цитохромоксидазу - медьсодержащий фермент). В свою очередь цитохромоксидаза передает электроны на кислород. Для того чтобы полностью восстановить кислород с образованием 2-х молекул воды требуется 4 электрона и четыре Н⁺ [2].

Ленинджер А., 1999 [16].

В трех участках дыхательной цепи дыхание сопряжено с окислительным фосфорилированием и синтезом АТФ. Для того чтобы окислительное фосфорилирование было сопряжено с дыханием, митохондриальная мембрана должна сохранять свою целостность, быть непроницаемой для Н⁺ и других ионов.

Как известно, снижение напряжения кислорода в тканях при гипоксии различного генеза лимитирует активность цитохромоксидазы и тем самым транспорт электронов по дыхательной цепи, сопряженной с синтезом АТФ. Полагают, что наиболее чувствительным к дефициту кислорода является начальный НАДН-зависимый участок дыхательной цепи [2,5,6,7].

Для нормального функционирования клеток необходимо, чтобы молекула кислорода, присоединив 4 электрона, полностью восстанавливалась до двух молекул воды [8]. При неполном восстановлении кислорода в случае присоединения только 2-х электронов образуется перекись водорода, а в случае присоединения одного электрона - супероксидный анион-радикал (:О₂^•-). И перекись водорода и супероксидный анион- радикал крайне токсичны для клеток, повреждая клеточные мембраны в процессе взаимодействия с остатками полиненасыщенных жирных кислот мембран митохондрий [21,27].

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что нарушение сопряжения окислительного фосфорилирования и дыхания на внутренней мембране митохондрий - чрезвычайно лабильный процесс, нарушение которого может быть связано с действием различных патогенетических факторов, в частности гипоксического и гипероксического [28].

Терминальным звеном развития ряда гипоксий: экзогенной, дыхательной, циркуляторной, гемической является избыточное накопление в ткани ионов водорода, развитие метаболического ацидоза с последующим повышением проницаемости мембран митохондрий и лизосомальных мембран, пространственной дезорганизацией дыхательных ансамблей, дефицитом АТФ [27,29]. В то же время активация лизосомальных фосфолипаз обеспечивает развитие каскада реакций образования простагландинов, лейкотриенов, свободных радикалов с последующей дестабилизацией мембран клеток, в частности митохондриальной [15,37].

Таким образом, тканевая гипоксия в конечном итоге формируется вторично при гипоксиях различного генеза.

В условиях гипероксии, возникающей в процессе реперфузии предварительно ишемизированных тканей, а также при гипербарической оксигенации избыточные концентрации кислорода, не подвергающиеся тетравалентному восстановлению с образованием воды, становятся источником свободных радикалов, образуемых при одно- и трехэлектронном восстановлении кислорода [ 7].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки //Соросовский Образовательный Журнал, 1996, №6. - с. 4-16.
2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704с. - 448 - 451.
3. Биохимия мозга /Под ред. И.П. Ашмарина и др. Изд. С.- Петербургского университета, 1999.
4. Бульон В.В., Хныченко Л.К., Сапронов Н.С., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Использование цитофлавина для коррекции последствий ишемического повреждения миокарда //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Том 65, №1. с. 27-29.
5. Виноградов В.М., Урюпов О.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема //Фармакол. и токсикол. - 1985. - Т. 48. - №4. - с. 9-20.
6. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах //Соросовский Образовательный Журнал. 2000. Т 6, №12. - С. 13-19.
7. Говорова Л.В., Александрова А.Е., Теплов С.И. Изменение АТФ-азной активности мозга и эритроцитов при гипоксии //Вопр. мед. химии. - 1975. - Т. 21. - Вып. 1. - с. 23-26.
8. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. М., 2003.
9. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. /А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - Основы патохимии. - СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 687с. - с.363-364.
10. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты /Н.К. Зенков, В.З. Лапкин, Е.Б. Меньщикова. - М.: Наука /Интерпериодика, 2001. - 343с.
11. Коган А. Х., Кудрин А.Н. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, С. 5-15.
12. Косолапов В.А., Спасов А.А., Островский О.В. и др. Изучение защитного действия антиоксидантных веществ при гипобарической гипоксии у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии животных //Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - СПб., 1994. - Вып. 1. - с. 48.
13. Крашутский В.В., Клиническая медицина, №3, 1998. - С. 3-14.
14. Кулагин В.К., Болдина И.Г. Основные принципы борьбы с гипоксией при шоке //Пат. физиол. И эксперим. терапия. - 1981. - №4. - с. 10-15.
15. Лапкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. - М., 2001. - 78с.
16. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. М.: «Мир», 1999. - с.390-422.
17. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Москва. ГЕОТАР, 2003. - Т. 1. - 752 с.
18. Лычаков А.В., Шевчук М.К., Саватеева Т.Н., Колбасов С.Е., Коваленко А.Л. Эффективность цитофлавина при лечении экспериментальной алкогольной кардиомиопатии //Токсикологический вестник. - 2002. - №2. - с. 21-25.
19. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях. Бюллетень СО РАМН, №4 (118), 2005. - с.7-12.
20. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физиологическим нагрузкам. - М.: Медицина, 1988. - 256с.- с. 74-107.
21. Николаев С.М., Кудрин А.Н., Коган А.Х., Баршыков Е.Г. Свободнорадикальное окисление липидов при ишемии миокарда. Издательство Тюменского Государственного университета, 1997. - с. 71-72.
22. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. И.: Мир. 1977. - с. 111-142.
23. Окороков А.И. Диагностика болезней сердца и сосудов /А.И. Окороков //Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. - М.: Мед. лит., 2002. - 464 с.: ил. - с. 92-114.
24. Окороков А.И. Диагностика болезней органов дыхания /А.И. Окороков //Диагностика болезней внутренних органов: Т. 3. - М.: Мед. лит., 2001. - с. 33-54.
25. Патологическая физиология //Под. ред. А.И. Воложина, Г.П. Порядина. - Т. 2. - М.: МЕДпресс, 2000. - 527 с.
26. Патологическая физиология //Ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1994. - 468 с.
27. Патологическая физиология и биохимия: Учебное пособие для ВУЗов /- М.: Издательство «Экзамен». 2005. - 480с. - с.140-151.
28. Романова В.Е., Чернобаев Г.Н., Дудченко В.В. и др. Влияние хронической ишемии на энергетический обмен мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности //Гипоксия в медицине. - М., 1996. - №3. - С. 58.
29. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. - М.: Медицина. 1994. - с. 89-107.
30. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. //Соросовский Образовательный Журнал, том 7, №6, 2001. - с. 4-10.
31. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло //Соросовский Образовательный Журнал, 1996.№3 - с. 4-16.
32. Скулачев В.П. Законы биоэнергетики //Соросовский Образовательный Журнал, 1997. №1. - с. 9-14.
33. Скулачев В.П. Альтернативные функции клеточного дыхания //Соросовский Образовательный Журнал, 1998. №8. - с. 2-7.
34. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород //Соросовский Образовательный Журнал, 1999. №9. - с. 1-7.
35. Типовые патологические процессы /Н.П. Чеснокова: Монография /- Издательство Саратовского медицинского университета. 2004. - 400 с.
36. Федоров Б.М. Стресс, кардиологические аспекты. Физиология человека, 1997, Т 23, №2. - с. 89-99.
37. Хачатурьян М.Л., Гукасов В.М. и др. Сравнительная оценка показателей перекисного окисления липидов сердца, печени и мозга крыс с различной устойчивостью к гипоксии //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1996, №2. - с. 138-143.
38. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней. - М.: Медицина, 1982. - с. 231-240.
39. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. Учебник для медицинских вузов. - СПб: «Специальная литература», 1998. - с. 247 - 261, с. 286 - 295.
40. Caro A.A. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP 2 E1/A.A. Caro, A.I. Cererbum //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol 44. - P. 27-42.