Scientific journal
Modern high technologies
ISSN 1812-7320
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,969

Соединения, содержащие в своей структуре фрагмент пиперазина, соединенный с гетероциклической, чаще всего пиримидиновой системой, зарекомендовали себя как активные психотропные средства с высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам [1]. Разнообразные производные пиримидинового ряда проявляют выраженную антидепрессантную [2], анксиолитическую [3] и ноотропную [8] активность. Результаты исследования фармакологических свойств производных пиримидина позволяют рассматривать их в качестве лигандов к интрацентральным рецепторам психотропных агентов [7], что делает перспективным и актуальным поиск новых психотропных лекарственных средств на их основе. Некоторые психоактивные соединения, имеющие сходный фармакологический эффект с пиперазиновыми производными, имеют в своем составе прообраз пирролидинового цикла [4], в связи с чем целенаправленный синтез и исследование психофармакологических свойств новых производных пиримидинового ряда, дополнительно содержащих пирролидиновые и пиперазиновые фрагменты, представляет значительный теоретический и практический интерес.

С целью поиска новых и селективных анксиолитиков и антидепрессантов нами был синтезирован ряд производных 5-аминоурацила, аминогруппа которых в положении С-5 пиримидинового ядра входит в состав пирролидинового или пиперазинового цикла.

В качестве исходных соединений для синтеза целевых веществ были использованы урацил и 6 - метилурацил, последний получали конденсацией ацетоуксусного эфира с мочевиной [5]. Урацилы бромировались в среде водной уксусной кислоты и в дальнейшем подвергались N - алкилированию α - хлорэфирами или реакционноспособными бромидами. α - Хлорэфиры синтезировали из соответствующих спиртов и формальдегида по реакции Анри [9]. Алкилирование осуществляли по методу Гилберта-Джонсона, для чего 5 - бромурацил и 5 - бром - 6 - метилурацил превращали в соответствующие триметилсилильные производные путем кипячения в среде гексаметилдисилазана. Алкилирование α - хлорэфирами, фенацилбромидом или п - феноксибензилбромидом проводили в среде безводного 1,2 - дихлорэтана по способу, описанному нами ранее [6]. Заключительное аминирование протекало при кипячении в среде избытка пирролидина, метилпиперазина или фенилпиперазина с использованием безводного 2 - бутанола или этоксиэтанола в качестве растворителя.

Исследование психотропных свойств синтезированных соединений осуществлялось с использованием традиционных моделей фармакологи-ческого скрининга in vivo - теста «открытое поле», приподнятого «плюс»-лабиринта, теста форсированного плавания, выработки условной реакции пассивного избегания и определения порога болевой чувствительности при электрораздражении переменным током. Опыты были выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180 - 250 г. Исследуемые вещества в физиологическом растворе (опытным группам) или физиологический раствор (контрольным группам) вводили внутрибрюшинно за 1 ч до начала тестирования в дозах 10 и 50 мг/кг.

Установлено, что среди всех изученных веществ соединения IV и VI в обеих исследованных дозах проявили в тесте форсированного плавания выраженную антидепрессантную активность. Однако соединение IV увеличивало также двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность в тесте «открытое поле». Таким образом, можно предположить, что 1-бензилоксиметил-5-(N-пирролидино)-6-метилурацил (VI), не оказывая психостимулирующего действия, обладает отчетливыми антидепрессантными свойствами и может служить основой для дальнейшей направленной модификации с целью усиления выявленных психофармакологических эффектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Boer D., Bosman I.J., Hidvegi E. //Forensic Sci. Int. - 2001. - Vol. 121. - No. 1-2. - P. 47-56.
  2. Eguchi J., Inomata Y., Yuasa T. //Arzneimittelforschung. - 1997. - Bd. 47. - No. 12. - S. 1337-1347.
  3. Prakash C., Cui D., Baxter J.G. //Drug Metab. Dispos. - 1998. - Vol. 26. - No. 5. - P. 448-456.
  4. Комиссаров И.В., Харин Н.А., Вошула В.Н. //Xим.-фаpм. жуpн. - 1991. - Т. 25. - Вып. 3. - С. 40-42.
  5. Wiley J. //Organic Syntheses. - 1937. - Vol. 17. - P. 63.
  6. Брель А.К., Новиков М.С., Озеров А.А. //В сб.: Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. - Волгоград, 2001. - С. 70-74.
  7. Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. - М.: Медицина, 1993. - 256 с.
  8. Островская Р.У. Антидепрессанты и ноотропы. - М.: Медицина, 1982. - С. 101-113.
  9. Поконова Ю.В. Химия и технология галогенэфиров. - Ленинград: Изд. ЛенГУ, 1982. - 272 с.