Научный журнал

Современные наукоемкие технологии

ISSN 1812-7320

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,940

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Цыремпилова Л.В. Горячева Л.Г. Шилова И.В.

Гепатит А (ГА) в настоящее время остается актуальной проблемой здравоохранения многих стран мира. В России за 13 последних лет (1997-2009 гг.) произошли существенные изменения эпидемического процесса ГА, выразившиеся в значительном снижении его интенсивности и изменении возрастной структуры заболеваемости. Представлены клинико-эпидемиологические и лабораторные особенности течения и исходов ГА у детей на современном этапе. Снижение активной циркуляции ГА привело к уменьшению частоты выявления защитных титров анти-HAV Ig G в 2 раза (с 34,2 до 17,5%) и к вовлечению в эпидемический процесс наименее защищенных возрастных групп от 1 до 3 лет, число которых возросло в 3 раза (с 6,2 до 19,2%). Установлено, что для детей с ГА характерно развитие выраженного гуморального иммунитета с высокой продукцией неспецифических Ig A, M, G, E, специфических анти- HAV Ig M с быстрой последующей их сероконверсией на Ig G в 13,3% к 7-му, а в 42% к 15-му дню болезни. Показано, что у детей с гладким течением болезни развивается адекватный иммунный ответ, способный обеспечить клиренс вируса существенно раньше, чем у взрослых- на 1-ой неделе заболевания. Предложен новый метод диагностики ГА по определению авидности антител класса IgG, позволяющий не только подтвердить острую фазу инфекции, но и дифференцировать пастинфекцию от ранней реконвалесценции, а также судить о широте вовлечения окружающих в эпидемиологический процесс.

Статья в формате PDF

324 KB

Вирусные гепатиты остаются актуальной проблемой педиатрии на протяжении многих лет. Значимый подъём заболеваемости ГА в Российской Федерации имел место в 2001 г., когда показатель составил 79,4 на 100 тыс. нас. Все последующие годы интенсивность эпидемического процесса поступательно снижалась и в 2010 г. достигла самого низкого уровня - 6,3 на 100 тыс. нас. Общая тенденция к снижению заболеваемости ГА наблюдалась во всех возрастных группах, однако у детей она была более выраженной [1, 4, 10]. В течение 10 лет в Санкт-Петербурге показатели заболеваемости у детей снизились в 10,4 раза (2000 г. - 128,2, а в 2010 г. - 12,3 на 100 тыс. нас.) [3, 8]. В 2007-2009 гг. в Санкт-Петербурге было зарегистрировано всего 210 случаев ГА, что в 1,5 раза меньше числа ежегодно госпитализируемых детей с ГА в период 1997-1998 гг. Этот период, в сравнении с 70-80 годами XX столетия, также характеризовался существенным изменением эпидемиологической ситуации ГА - снижением заболеваемости и перераспределением ее максимальных значений на подростков и лиц среднего возраста, что объяснялось, прежде всего, снижением рождаемости, уменьшением численности детей в ДДУ и их укомплектованности персоналом [5, 9, 16]. Несмотря на снижение заболеваемости этой инфекцией в РФ, эпидемиологическая обстановка остается напряженной.

Цель - оценить клинико-патогенетические особенности течения ГА у детей на современном этапе, установить частоту и характер осложнений в исходе заболевания и их роль в формировании затяжного, неблагоприятного течения болезни, а также в развитии аутоиммунных процессов.

Материалы и методы исследования

Обследовано 130 детей с ГА, находившихся на лечении в стационарах города в 2007-2009 гг., 55 детей с различными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), лечившихся в клинике госпитальной педиатрии СПбГМПА, а также проведен ретроспективный анализ 337 истории болезни детей с ГА, пролеченных в НИИДИ в 1997-1998 гг. Диагностические исследования анти-ВГА IgM и анти-ВГА IgG определяли с реагентами Abbot-Architect (США) методом хемилюминисцентного анализа. Измерение авидности антител класса G проводили в ИФА с использованием тест-систем Вектор-Бест (Россия), обнаружение РНК вирусов в крови выявляли методом ПЦР на тест-системах «Амплисенс» производства ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ (г. Москва). Для определения аутоантител (ANA, AMA, SMA, LKM-1) использовались наборы реагентов ATS COMVI-1, IMMCO Diagnostik Ymmulisa (anti-LKM-1), Antibote ELAISA JMMCO Diagnostik (США), а также для проведения биохимических анализов использованы автоматический биохимический анализатор Architect C 8000 (Abbot), биохимический полуавтоматический анализатор CLIMA 15. УЗИ печени проводилось на аппарате Shimadzu-2200-Pro 2007 (Япония). Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, Stadsoft Statistica v 5.0, Statgrafics plus v.2.1.

В 1997-1998 гг. в НИИДИ было госпитализировано 337 больных, которые явились группой сравнения. Опытную группу составили 130 детей, лечившихся в 2007-2009 гг. в различных стационарах города. Как видно из табл. 1, в возрастной структуре ГА произошли существенные изменения за счет уменьшения доли детей старше 11 лет (с 38,3 до 24,7%) и, напротив, увеличения в 3 раза доли детей в возрасте от 1 до 3 лет (с 6,2 до 19,2%) (табл. 1). Данная группа детей не посещала ДДУ и имела контакты, как правило, ограниченные лишь семейным кругом, в котором и находился источник инфекции. Процент заболеваемости детей дошкольного и младшего школьного возраста остался неизменным (54,0 и 54,6%). Оценка возможных источников инфицирования ГА подтвердила возросшую роль семейных очагов в распространении этой нозологической формы с 27,7 до 43,8%. Причем из 57 детей, заразившихся данным путем, у 21 ребенка в анамнезе были сведения о пребывании в Турции, Египте, Таджикистане. Сопоставление сроков манифестации болезни и пребывания детей на отдыхе заграницей, указывало на то, что вирус, вероятнее всего, был привезенным из южных регионов. Заражение ГА в результате контакта с больными в ДДУ, школе в последние годы происходило существенно реже (5,4%, против 23,8%). Однако, по-прежнему, осталась высокой частота детей с неустановленными источниками инфицирования - 50,8 и 48,5% (табл. 2). Это указывает на ведущие значение иных путей передачи помимо контактно-бытового и требует дальнейшего изучения и осмысления данного факта.

Таблица 1. Возрастная структура детей, больных острым гепатитом А, в изучаемые периоды исследования

Таблица 2  Пути инфицирования детей, больных острым гепатитом А, в изучаемые периоды исследования

Анализ клинической симптоматики ГА в сравниваемые периоды показал, что, по-прежнему, в большинстве случаев заболевание протекало в типичной желтушной форме, в 2007-2009 гг. отмечена лишь тенденция к снижению частоты безжелтушных форм (30,8%, против 36,8%, р > 0,05). (табл. 3). При легкой и безжелтушной формах ГА существенных различий ни в клинической картине, ни в биохимических показателях у детей сравниваемых групп не установлено. Однако при оценке формы тяжести переносимого гепатита все же выявлены существенные различия, а именно - в 2007-2009 гг. отмечено достоверное снижение частоты легких форм (17,7%, против 43,9%), увеличение среднетяжелых (76,9%, против 56,6%) и регистрация тяжелых форм заболевания в 5,4% случаев. Начало болезни у большинства заболевших детей (83,1-84,6%) исследуемых групп было острым. Но, если в 1997-1998 гг. гепатит манифестировал, в основном, с диспептического синдрома и реже выявлялись смешанный (диспептический + катаральный) и катаральный синдромы (соответственно 70,6; 7,4 и 4,5%), то в последние годы частота регистрации этих синдромов существенно изменилась (соответственно 48,5; 23,1 и 13,0%, р < 0,05). То есть, среди заболевших детей опытной группы увеличилась доля больных с более выраженной клинической симптоматикой и тяжелым течением заболевания. Подтверждением этому явилось увеличение в 3 раза частоты регистрации смешанного синдрома (29,2%, против 7,4%) и выраженной ( > 3 см) гепатомегалии (20,7%, против 6,2%), в 2 раза - длительной лихорадки свыше 39 °С (12,3%, против 6,8%) и спленомегалии (6,9%, против 3,0%). Уровни билирубина, АлАТ и АсАТ у детей данной группы превышали нормальные значения в 5-6 раз, а показатели детей контрольной группы в 1,5-2,2 раза (р < 0,05). Одной из причин такого проявления болезни могла быть микст инфекция - сочетание ГА с паразитарной инвазией (аскаридоз, лямблиоз, трихоцефалез), установленная у 28,5% больных (в 5 раз чаще, чем у детей с ГА в 1997-1998 гг. - 5,6%). Однако, несмотря на более выраженный воспалительный процесс в печени, у большинства детей течение ГА было циклическим, гладким, а затяжное течение регистрировалось лишь в 2,5% случаев (в группе сравнения в 9,5%). Обострения или манифестация поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастродуоденальной зоны - гастрита, панкреатита, дискинезий желчевыводящих путей (ДЖВП) в последние годы регистрировались в 33% случаев. В то же время следует отметить, что в период с 2007-2009 гг. у 6 детей, переносивших ГА, была выявлена другая тяжелая патология, непосредственно связанная с этим гепатитом, а именно - у 4 детей АИГ в исходе ГА, у 1 ребенка апластической анемии и еще у 1 ребенка декомпенсация впервые выявленного цирроза печени не установленной этиологии, потребовавшая в дальнейшем трансплантации печени.

Таблица 3. Формы тяжести острого гепатита А у детей, в изучаемые периоды исследования

В ходе исследования проводилось динамическое определение специфических анти-HAV IgM, IgG. [1, 7, 13, 19]. При первичном обследовании у всех 130 детей (100%) были обнаружены анти-HAV IgM (в 1997-1998 гг. серологическое подтверждение было получено только в 64,9% случаев). К моменту выписки детей из стационара (средний койко-день составил 17,6 дня), данные антитела определялись лишь у 101 ребенка (77,7%), что указывало на очень быстрое переключение синтеза белков с класса М на G у ряда пациентов [19]. В период реконвалесценции (через 2-3 мес. после острого периода) серологически обследовано 68 детей. Причем, из этих 68 больных только у 19 (27,9%) обнаруживались анти-НАV IgM, среди которых с легкой формой ГА было 2 чел., со среднетяжелой - 10 чел. и с затяжной - 7 человек. Из 9 больных с затяжной формой ГА у 7 циркуляция анти-HAV IgM продолжалось более 2 месяцев, у больного с декомпенсацией цирроза печени - 3 месяца, а у больной с апластической анемией - менее 2 недель.

У 16 детей, больных ГА (14 чел. - среднетяжелой формой, 2 чел. - тяжелой формой) в возрасте от 4 до 11 лет, нами проведено определение РНК вируса в динамике процесса (на 1, 2-3, 4 неделе заболевания и через 1 месяц после выписки). В отличие от взрослых, ни у одного ребенка нами не зарегистрирована длительная персистенция вируса. Начиная со 2 исследования, все пробы сывороток были отрицательными. Это касалось также и случая ГА, при котором еще на 4 неделе исследования уровень активности АлАТ превышал нормальные значения в 10 раз, а в крови определялись как анти - HAV IgM, так и анти - HAV IgG низкой авидности (индекс авидности составил 35%). Полученные данные свидетельствуют о развитии у пациента адекватного иммунного ответа, способного элиминировать вирус из организма в ранние сроки.

В данном исследовании нами впервые был предложен новый метод диагностики ГА по выявлению анти-HAV IgG низкой авидности. Авидность - характеристика общей стабильности комплекса антигена и антитела. Измерение авидности анти-HAV IgG в сыворотках пациентов острым ГА показало, что этот показатель колебался от 20-80%, в среднем составляя 64%. При исследовании сывороток реконвалесцентов ГА, у которых заболевание было зарегистрировано ранее (за 8-12 и более месяцев до данного обследования), индекс авидности был не ниже 90%, а средние его значения составили 98,6%. Определение данного показателя является очень важным, поскольку позволяет выявить лиц с легкими, бессимтомными формами заболевания, которые могли и могут быть источниками инфекции в очагах, при необходимости провести им лечение, а в дальнейшем - наблюдение с целью профилактики различных постгепатитных осложнений, и в первую очередь, со стороны ЖКТ и ЖВП.

У 16 больных ГА нами проведено определение генотипа HAV. В большинстве случаев - у 87,5% пациентов (14 чел.) был выявлен генотип А1. Все дети с генотипом А1 в течение последних 6-ти месяцев не выезжали за пределы Ленинградской области. У 2 детей (12,5%), заразившихся ГА в Турции, был выявлен генотип А3.

Результаты нашего исследования указывают на существенное уменьшение иммунной прослойки в отношении ГА среди детского населения. Так, из обследованных 103 здоровых детей антитела к ГА были выявлены у 18 (17,5%), и ни у одного из них в анамнезе не было сведений о перенесенном ГА, а иммунизированным вакциной Хаврикс оказался лишь 1 ребенок. В 1991 г. частота выявления данных антител среди здоровых лиц составляла 56%, а в 2000 г. - 34,2%. Столь низкие показатели превалентности указывают на очень напряженную эпидемиологическую ситуацию и высокую вероятность развития эпидемиологических вспышек ГА в случае заноса инфекции. Частота обнаружения анти-НАV IgG в группе больных аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) - склеродермией, васкулитом, ЮРА также не превышала показатели здоровых детей - 14% (7 из 50). Эти результаты не позволяют говорить о существенной роли данного вируса в развитии АИЗ. Как и в группе здоровых, ни у одного из 7 детей с наличием в крови антител к ГА не было указаний на перенесенную манифестную форму ГА, вакцинация против ГА им также не проводилась. У детей с АИГ анти-НАV IgG выявлялись несколько чаще - в 22,2% (у 6 из 27) случаев, причем у 4 детей, как указывалось ранее, АИГ был установлен в исходе ГА, а у 2 - обнаружение данных антител было случайной находкой. Безусловно, у ряда больных данной группы HAV явился триггером заболевания.

Известно, что в настоящее время радикальных успехов в профилактике ГА можно достичь только путем использования активной вакцинопрофилактики, которая проводится вакцинным препаратом, содержащим инактивированный иммуногенный вирус. В России зарегистрирована, применяется и рекомендуется давно изученная вакцина - Хаврикс 1440 и Хаврикс 720 производства фирмы ГлаксоСмитКляйн (Англия), очищенная, полностью инактивированная, высокоиммуногенная и ареактогенная. Препарат Хаврикс 1440 предназначен для иммунизации взрослых, Хаврикс 720 - детей, начиная с первого года жизни. При анализе эффективности доказано, что после введения первой дозы вакцины защитный эффект отмечается уже у 98% вакцинированных, а после второй дозы через 6-12 мес. иммунитет сохраняется в течение длительного времени [15].

Изучение реактогенности показало, что вакцина хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов. Противопоказанием к ее введению являются гиперчувствительность к компонентам вакцины и лицам, давшим сильную реакцию при ее первом введении.

Вакцинировать рекомендуется детей с 3-летнего возраста, медицинских работников, персонал детских дошкольных учреждений и сферы обслуживания, туристов, больных с хроническими заболеваниями печени.

Важно отметить весьма значительный экономический эффект, так как лечение стоит значительно дороже, чем вакцинопрофилактика.

1. На фоне низких показателей заболеваемости ГА в возрастной структуре больных регистрируется увеличение доли детей раннего возраста (с 6,2 до 19,2%), инфицированных в семейных очагах.
2. Несмотря на рост среднетяжелых форм заболевания (с 56,6 до 76,9%) за счет выраженного цитолитического синдрома, установлено снижение частоты затяжного течения и обострений в 2,7 раза.
3. Клиническая картина ГА существенно не изменилась, однако, по сравнению с предыдущим десятилетием, дебют заболевания стал чаще проявляться смешанным синдромом (29,2%, против 7,4%).
4. У детей с ГА регистрируется выраженный иммунный ответ с высокой продукцией неспецифических и специфических антител, способных обеспечить клиренс вируса в большинстве случаев в первые дни манифестации болезни, а также быстрая смена синтеза анти-HAV Ig M на Ig G (у 42% больных к 15 дню болезни).
5. Выявлена отчетливая зависимость уровня авидности анти-HAV Ig G с периодом заболевания, что может быть использовано для дифференциальной диагностики ранней реконвалесценции и пастинфекции при обследовании контактных в очагах ГА.
6. При затяжном течении ГА нельзя исключить его триггерное действие в развитии АИГ, однако достоверных данных в связи HAV и АИГ не получено.
7. Установлено существенное снижение иммунной прослойки детского населения СПб в отношении ГА, что подтверждается низкой частотой выявления анти-HAV IgG (17,5%) и указывает на необходимость проведения специфической профилактики.

Список литературы

1. Балаян С.М. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра // Медицина для всех (проблемы, решения). - 1999. - №2 (19). - С. 22-25.
2. Особенности гепатитов смешанной этиологии у детей / Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина, М.А. Пономарева и др. // Материалы 3 конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С. 58-59.
3. Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Эпидемиологические особенности гепатита А и системы эпидемиологического надзора за этой инфекцией в России в 2002-2003 гг. // Аналитический обзор. - СПб., 2005. - Вып. 5. -С. 19-39.
4. Вирусный гепатит А - новый облик старой болезни / Г.Н. Кареткина, Е.А. Климова, Д.С. Чешик и др. // Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики. - М., 2005 -С. 375-376.
5. Каретный Ю.В., Каганов Б.С., Добротворский И.А. Вирусный гепатит А: состояние проблемы // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - №1. -С. 83-92.
6. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практическое руководство; пер.с нем. - 2-е изд. - М.: ГОЭТАР-МЕД, 2004.
7. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А в Российской Федерации. Современное состояние / В.В. Малышев, Л.И. Шляхтенко, С.Л. Мукомолов и др. // Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики: материалы 6 Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2005. - С. 194-196.
8. Михайлов М.И, Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика). - 2007.
9. Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009: справочник. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2009. - С. 6--16.
10. Онищенко Г.Г, Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2010: справочник. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2010. - 204 с.
11. Онищенко Г.Г. О состоянии и мерах борьбы с вирусными гепатитами // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2002. - №1. - С. 7-9.
12. Подымова С.Д. Этиологические варианты острого гепатита // В кн.: Болезни печени. Руководство для вра- чей. - М., 2005.
13. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 2006. - 687 с.
14. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распрастраненность и экономические потери // Материалы 8 сьезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов. - М., 2002. - Т. 3. - С. 85.
15. Современные эпидемиологические закономерности и эффективность вакцинации против гепатита А в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, О.В. Попова и др. // Инфекционные болезни. - 2006. - №1. - С. 20-27.
16. Шляхтенко Л.И. Эпидемиологические особенности и важнейшие меры профилактики гепатита А в современный период // Бюлл. Мир вирусных гепатитов. - 2002. - №11. - С. 4-6.
17. Эпидситуация в Российской Федерации в 2004 г. / А.А. Ясинский, Е.А.Котова, А.Л. Перевощикова и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2005. - №2 (21). - С. 6-13.
18. Anderson D.A, Ross B.C. Morphogenesis of hepatitis A virus: isolation and characterization of subviral particles //
    Virol. - 1990/64: рр. 5284-5289.
19. Andre F., Van Damme P., Safary A., Banatvala J. Infekted hepatitis A vaccine: immunogenicity, efficacy, safety and review of official recommendacions for use // Expert Rev. - 2002. - №1(1). - Р. 9-23.

Библиографическая ссылка