Вопросам взаимодействия и взаимозаменяемости лекарственных средств (ЛС) придается большое значение в современном здравоохранении развитых стран [1, 14]. Этот раздел обязательно присутствует в инструкциях и справочниках по применению лекарственных препаратов, что направлено на повышение безопасности проводимой фармакотерапии. Однако в этих источниках далеко не всегда отражены все известные сведения о взаимодействии применяемого препарата с другими лекарственными средствами ввиду быстро изменяющихся данных по этому направлению, полученных в экспериментальных и клинических исследованиях. Кроме того, при комбинированном применении нескольких лекарственных препаратов часто необходимо достаточно быстро оценить возможные риски различных комбинаций и подобрать наиболее безопасный вариант с возможностью замены некоторых потенциально опасных компонентов комбинации на менее опасные, но эквивалентные по эффективности. Использование только инструкций по применению не позволяет решать клинические задачи такого уровня. Более подробные сведения о возможных эффектах взаимодействия лекарственных препаратов можно почерпнуть из научной литературы, как отечественной, так и зарубежной. Сведения о взаимодействии лекарственных препаратов систематически отслеживаются и обобщаются во многих изданиях: учебниках и учебных пособиях, монографиях, периодических научных медицинских журналах (например, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Drug Metabolism аnd Drug Interactions). Однако для реального практического применения эти источники малодоступны, и их использование требует значительных усилий.
Обоснование разработки
В основе рациональной фармакотерапии лежит понятие о взаимодействии ЛС. Под взаимодействием ЛС понимают изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, а также ксенобиотиками, пищей, алкоголем, при курении. Клиническое значение имеют взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии. При этом комбинация ЛС может быть рациональной, когда при совместном применении повышается эффективность, либо безопасность терапии. Взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежит взаимодействие ЛС, приводящее к снижению безопасности фармакотерапии.
Потенциально опасные комбинации ЛС представляют серьёзную проблему для системы здравоохранения. По данным разных авторов, от 17-23 % назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными. У 6-8 % больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются побочные эффекты. В то же время, по статистическим данным только в США от побочных эффектов ЛС ежегодно умирают 160 000 больных. Около трети из умерших получали потенциально опасные комбинации ЛС. Вместе с тем, побочные эффекты, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, представляют собой серьёзную экономическую проблему, поскольку расходы на лечение таких пациентов составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.
В связи с этим, для прогноза результатов взаимодействия лекарственных средств перспективным представляется оперативное использование специальных электронных информационных ресурсов. Так, в Российской Федерации общедоступная информация о взаимодействии лекарств отражена в Регистре лекарственных средств России [10], однако в этом несомненно полезном ресурсе отсутствует возможность введения в поисковую систему наименования двух запрашиваемых препаратов, не указана степень опасности возможного нежелательного взаимодействия препаратов, нет возможности получить информацию о взаимодействии более двух лекарственных препаратов.
В сети Интернет доступны специальные электронные ресурсы по взаимодействию лекарственных препаратов (как для пациентов, так и для специалистов), которые позволяют получить быстрый ответ на вопрос о степени риска планируемой комбинации двух лекарственных препаратов (например [13, 15] и другие). Имеются и перспективные отечественные разработки в этом направлении, например, «Сервис автоматизированного скрининга лекарственных назначений», в структуре которого имеется раздел о взаимодействии лекарственных препаратов [11].
Подобные электронные ресурсы значительно облегчают и ускоряют процесс прогнозирования результатов взаимодействия лекарственных препаратов, что положительным образом может повлиять на эффективность и безопасность планируемой комбинированной фармакотерапии. Тем не менее, эти ресурсы не позволяют полностью выполнить следующие запросы:
обеспечить прогноз взаимодействия более двух лекарственных препаратов;
дать подсказку по замене потенциально опасного препарата другим, обладающего сопоставимой эффективностью, но менее опасного в планируемой комбинированной фармакотерапии.
По этим двум направлениям представляется целесообразным разработка методических подходов к созданию соответствующих информационных ресурсов. Прототип информационной системы подобного класса и требования к ней авторы разработали ранее [3, 4].
Информационная система прогнозирования совместимости лекарственных препаратов и оптимизации выбора препарата замены
Информационная система выбора метода фармакотерапии (МФТ), позволяющая обеспечить прогноз совместимости двух и более лекарственных препаратов и выбор препарата замены опасного компонента в планируемой лекарственной комбинации, поможет обеспечить принятие решения лечащему врачу по выбору вариантов МФТ в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи и клиническими рекомендациями (протоколами лечения). Следует отметить, что имеются некоторые особенности указанных отечественных нормативных документов [2, 12], что необходимо учитывать при формировании базы знаний планируемого информационного ресурса и использовать дополнительные сведения из международных источников информации.
База экспертных знаний будет включать в себя формализованные конструкции стандартов медицинской помощи, позволяющие выбрать необходимый МФТ при установленном диагнозе, таблицы соответствия, таблицы экспертных оценок, формирующиеся в информационной системе оценки МФТ. В процессе подбора МФТ может быть рассчитана вероятность достижения (риск недостижения) результата, набор врачебных решений, уменьшающих риски.
При выполнении проекта будет осуществлено построение электронных таблиц об активном действующем веществе, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных эффектах и дозировках. Далее будут разработаны таблицы несовместимости препаратов, включающие весовые коэффициенты, зависящие от дозировки, терапевтического эффекта и наличия установленных заболеваний. Затем будут составлены алгоритмы оценки несовместимости препаратов на основании построенных формальных описаний и таблиц несоответствия. При формировании базы знаний будут разработаны эвристические правила, основанные на таблицах заменяемости препаратов с учетом терапевтического эффекта, состояния здоровья и возраста пациента. Это позволит избежать использования механизмов полных переборов возможных решений и ускорит принятие решения. Будет разработан алгоритм подбора замещающих препаратов для препаратов, признанных несовместимыми.
Для построения рекурсивной функции вывода решения может быть использована аппликативно-фреймовая модель представления знаний [5, 7], где процесс выработки врачебного решения можно представить в виде графа функций обработки информации, где вершинами графа являются имена (описания функций), а дугами – направления переходов информации между функциями.
С содержательной точки зрения, аппликативную функцию обработки информации можно трактовать как одну из задач (подзадач), на которые можно декомпозировать исходную задачу (задачу выработки решения). В этой интерпретации можно считать, что задача выработки врачебного решения представима в виде разбиения исходной задачи на подзадачи. Задача описывается в виде графа, называемого графом редукции задачи. При этом вершинам будут соответствовать задачи, а дугам – операторы редукции задачи. Причем корню дерева соответствует исходная задача, вершинам 1-го уровня – задачи, непосредственно порожденные исходной задачей, вершинам 2-го уровня – задачи, порождаемые задачами 1-го уровня и т.д. Кроме того, решение задачи соответствует значению функции обработки информации, а исходные данные задачи соответствуют параметрам функции обработки информации.
Предлагается подход к представлению дерева подзадач в виде графа потока данных (ГПД), что позволяет достичь вполне интересного результата. Под ГПД понимается формализованное представление процесса обработки информации в целях решения задачи в виде графа, вершины которого есть функции обработки информации (правила обобщения), а дуги – потоки информации, проходящие через эти функции.
Представляется наиболее удачным использовать аппарат теории комбинаторов. Поскольку теория комбинаторов является производной от теории ? – исчисления, следовательно она обладает преимуществами, присущими ? – исчислению, а также специфическими уникальными свойствами.
Продемонстрируем представления ГПД в многомерных комбинаторах 
, 
, Kn, имеющие следующие комбинаторные определения:
f g1... gk x1... xn =
= f (g1 (x1,...,xn) ... gk (x1,...,xn)),
, x1...xi...xn = xi,
Kn xy1...yn = x.
В нотации этих комбинаторов каждую аппликативную функцию обработки информации можно записать в виде
y = 
f I1... Ik x1... xn,
a всю модель вывода решения в виде
y = 
f Y1... Yk x1... xn,
где f – функция отображения корневой вершины ГПД;
Y1,..., Yk – комбинаторные выражения нижестоящих узлов дерева;
X1,..., xn – исходные данные самого нижнего уровня;
k – количество нижестоящих узлов;
n – количество исходных данных.
Предполагается два вида принятия решения (рисунок).
Схема применения системы выбора МФТ. Сокращения: БЗ – база данных, СППР – система поддержки принятия решения, ИЭМК – интегрированная электронная медицинская карта
Первый (простой) выбор – при первичном обращении пациента, когда нет истории применения препаратов. Выбирается реестр МФТ, соответствующий установленному диагнозу, отсортированный в соответствии с интегральной оценкой. Второй вариант соответствует сложному выбору, когда у пациента уже выявлены другие заболевания и назначены другие лекарственные препараты. В этом случае каждый препарат из реестра выбранных в соответствии с диагнозом проверяется на совместимость с ранее установленными диагнозами и назначенными препаратами. В случае несовместимости выбирается препарат замены, до тех пор, пока не будет достигнута допустимая степень совместимости. Если совместимый препарат не найден, ищется возможность замены препарата в листе назначений. Решение данной задачи предполагает рассмотрение по меньшей мере трех уровней информационных сведений о классификации и механизмах действия лекарственных препаратов, подлежащих замене на более приемлемый в рассматриваемой двухкомпонентной или многокомпонентной комбинации:
оригинального препарата (первого в данной группе) на воспроизведенный (имеющий то же действующее вещество, что и оригинальный препарат, но созданный другим производителем);
среди лекарственных препаратов одной фармакологической группы с одинаковым механизмом действия;
препарата одной группы на препарат другой группы одинаковой направленности действия, но разных механизмов действия.
Следует отметить, что при функционировании разрабатываемой системы будет обеспечиваться взаимодействие с интегрированной электронной медицинской картой [6, 8], которая входит в состав Единой Государственной информационной системы в сфере здравоохранения Российской Федерации [9].
Планируемая разработка информационной системы направлена на усовершенствование имеющихся подходов к прогнозу взаимодействия лекарственных препаратов и предполагает разработку более удобного и полного информационного ресурса, чем имеющийся, например, в Регистре лекарственных средств России. В отличие от зарубежных информационных аналогов, предполагается создать возможность с определенной степенью вероятности прогнозировать результат взаимодействия более двух лекарственных препаратов, а также представить информацию о возможных заменах в планируемых комбинациях лекарственных препаратов с целью снижения риска нежелательного взаимодействия.
Заключение
Разработанные математические модели и программные средства по прогнозу взаимодействия лекарственных препаратов и выбору препарата замены при комбинированной фармакотерапии будут использованы медицинскими работниками в лечебной практике с целью повышения безопасности комбинированного применения лекарственных препаратов за счет предварительного и последующих расчетов рисков и корректировки планов лечения и применения методов фармакотерапии, доказавших свою эффективность по принятым критериям.
Настоящая статья подготовлена при поддержке гранта РФФИ № 15-07-06720.